冻干传热传质过程之传质篇 --传质阻力Rp的影响因素及监控手段

冻干传热传质过程之传质篇--传质阻力Rp的影响因素及监控手段冻干的过程好比一场四个人的接力赛，每个人都起着很关键的作用，其中的一方拖后腿就会使得最终的比赛以失败告终。冻干是一个在冻干设备上完成传热传质接力赛的过程，其目标是快速将溶剂去除的同时确保良好的产品性能，其中的一个环节发生问题，就会导致冻干效率的降低或者能量过剩导致的产品温度上升，造成产品性能受损。除去设备性能主导的两个环节，剩余的就是传热和传质部分。传热和传质过程共同决定着产品的温度，如果我们把这个过程看成是一个稳态的过程，传热和传质方程式表示如下：在冻干过程中，溶剂从样品中转移到冷阱中需要经过两个过程：第一，溶剂离开冻结层样品，从瓶口逸出进入到产品腔中，这个过程面临的阻力包括干燥层的阻力以及橡胶塞的阻力；第二，产品腔中的水蒸气带着层板提供的能量源源不断地转移到冷阱腔中，这个过程面临的阻力包括产品腔和冷阱腔之间的通道大小以及冻干设备的制冷能力，这个过程的阻力主要跟设备相关。橡胶塞以及冻干设备选好后，对应的阻力基本可认为是固定的，因此这里主要探讨干燥层的升华阻力Rp。什么是干燥层升华阻力Rp呢 ？冻干前沿｜TDLAS技术在药物冻干中的应用详解 概述 本文简要综述了可调谐二极管激光吸收光谱技术 (TDLAS)及其在监测冷冻干燥过程中的应用。通 过结合TDLAS的测量和完善的传热传质模型来描述冷冻干燥，用户可以获得影响最终产品质量的关键工 艺参数 (KPPs)的信息。SP Scientific基于TDLAS的传感器LyoFlux，测量连接冷冻干燥器腔体和冷 凝器的箱阱阀中的水蒸气浓度和气体流速。使用近红外光谱技术提供了水的浓度和气体流速的实时测 量，用于确定水的质量通量(g/s/cm2)。结合箱阱阀连通轴横截面积，提供了离开产品腔水蒸气的质量 流量(g/s)1。在产品干燥过程中集成流量测量，以确定总水的含量 (g) 。传感器控制的电子器件和 近红外光源被设计为从传感器远程定位。传感器控制单元 (SCU)与光学测量接口之间的通信通过光纤 和电子信号电缆实现。传感器的硬件和软件被设计为可以自动操作传感器通电，以有限的用户交互提 供连续的测量。该监测器被设计为24/7操作，使用强大的通讯级光学和定期系统健康监测，以确保准 确的流量测量。 TDLAS技术原理 TDLAS传感器依靠众所周知的光谱原理和灵敏的检测技术来连续测量选定气体的微量浓度。TDLAS 传感器是基于激光束通过吸收介质传播时的衰减。 相关气体成分的吸收特征由比尔定律方程式(1)描述: Io,v是初始激光强度，Iυ是穿过一个路径长度后记录的强度，L穿过测量体积，S (T)是与温度相 关的吸收线强度，g (v - vo)为谱线线性函数 (积分到一个值为1) ，N为目标吸收器的数量密度。谱 线强度S的温度依赖性是由被探测的吸收器的量子态的玻尔兹曼热总体统计量引起的。括号中的量被称 为光吸光度，它是根据传输强度的分数变化来衡量纯信号强度的一个指标。谱线强度与线性函数的乘 积是光吸收截面。方程式(1)可以重新排列和积分，提供一种测定溶剂数密度的方法，N，单位是cm-3或 g cm-3，用于确定气体的质量流量。 质量流量的测定需要测量在测量体积中的气体流速。速度测量的概念是基于多普勒频移吸收测量，如图1所示。速度是由激光传播矢量k和已知角度θ引起的水蒸气的多普勒位移吸收光谱确定的,气体流 速矢量u。吸收光谱相对于静态气体样品的吸收波长在波长或频率上移位，其偏移量与气体的速度u和u 与探测激光束传播矢量k之间的角度有关。使用横跨连通这轴的两个视线测量，用一个测量路径与阀芯 内的第二个路径进行比较来测量频移，并由方程式(2)来描述： 式中，u是速度 (cm/s) ，c是光速 ((3·1010cm/s)， Δυ为峰值吸收位移，从它的零速度频率(或波长) cm-1, υ0为吸收峰值频率cm-1 ，(或波长)在零流速，θ是激光穿过流体和气流矢量之间形成的夹角。瞬时质量流量(dm/dt，g/s)由方程式(3)确定，其中dm/dt由测量数密度(N,gcm-3)、气体流速(u, cm/s)、通道截面积(A, cm2)和若干单位换算因子的乘积计算而得： 移除的水的总量 (g)是通过对升华运行时间内的瞬时测量的积分来确定的。 Relative Frequency [cm] K-5994 图示在冷冻干燥机阀芯中速度测量的概念(左)和产生的多普勒偏移吸收光谱(右)。 图2显示了安装在SP Scientific公司的Lyostar冷冻干燥机中的TDLAS的照片。双视线测量配置提 供的速度测量灵敏度优于1 m/s，质量流量测定灵敏度优于1x10-4g/s。 安装在SP Scientific公司的Lyostar冷冻干燥机中的双视线测量配置TDLAS照片示意图。 TDLAS 技术在冻干过程中的应用 一次和二次干燥终点判定 图3显示了具有代表性的TDLAS水浓度测量和质量流量测定，是在Lyostar冷冻干燥机中干燥5%乳糖 配方的过程中进行测定的。数据轨迹中的峰值是由于在整个干燥周期中进行的压力上升测量。在一次干 燥过程中，产品层板温度对四个不同的设定点进行了调整，从而在红色质量流量数据中观察到阶跃变化 。在一次干燥结束前，质量流量的下降是由于随着干燥层厚度的增加，干燥层阻力的增加。水的浓度和 质量流量数据轨迹都清楚地表明了一次和二次干燥终点。 Mass Flux Temporal Profile 在Lyostar冷冻干燥机中干燥5%乳糖过程中，TDLAS水蒸气浓度测量和质量流量测定的时间轨迹。 产品温度确定 在制药产品冻干过程中，温度历史数据是药品最重要的特征，但其测量一直存在问题。标准的实验 室方法包括将温度传感器（探头），通常是热电偶，直接放置在一些选定的产品瓶中。将热电偶放置在 产品中会导致冻结行为的偏差，这就转化为产品温度和干燥时间的差异。干燥过程中的产品温度直接影 响到产品质量，因此，开发一种广泛适用的、稳健的测量解决方案是一个重要的行业目标，在工艺异常 过程中的温度测量可以防止产品的损失。 压力温度测量 (MTM)压力上升技术已用于在一次干燥的前三分之二期间提供批次平均产品温度，此时批次中的所有小瓶都在一次干燥中。由于需要快速关闭隔离阀，该技术通常只适用于实验室规模的 冻干机，并不能为生产规模的温度监测提供解决方案。相反，基于TDLAS的测量技术可以为所有规模的 冻干机提供所需的测量能力。它已经证明，基于TDLAS的质量流量测量 (dm/dt)可以与稳态传热和传质 模型2，3相结合，在实验室级冻干机4中连续、实时地测定批次平均产品温度。 基于小瓶冻干过程中的传热可以用热障和温度梯度来描述。热量从产品腔的层板通过玻璃瓶的底部 传输给冷冻产品，以补偿通过升华去除的热量。从层板到产品的热流由方程式4来描述： 其中，dQ/dt为从层板到产品的热流 (cal/s或J/s) ；Av是由小瓶外径计算出的横截面积；Kv为瓶 传热系数 (特定压力下的特定瓶类型) ；Ts是层板表面的温度，Tb是位于小瓶底部中心的冷冻产品的温 度。 在稳态下，热流 (dQ/dt)与质量流 (dm/dt)有关，即ΔHS（方程式 5): （5） 其中ΔHS为 (650 cal/g) 。方程式4和5可以组合并重新排列，以提供在方程式6中所示的小瓶底部 的产品温度： 在实验室中，小瓶传热系数Kv，可以通过进行升华测试用方程式7单独确定，将纯水注入小瓶而不 是产品。 在这里，可以确定平均温差(Ts-Tb)。在实验过程中，在选定的小瓶(底部中心)中使用热电偶以及 在货架表面使用胶粘热电偶。请注意，在实验室中，含有热电偶的小瓶和不含热电偶的小瓶之间的温度 偏差很小，可能是由于灌装小瓶的产品液中的颗粒污染，而且对Kv的测定也不重要。 Av很容易通过测量 来确定。 质量流量可以根据已知的水的初始质量和在一次干燥4的预定时间间隔后的剩余水的质量来确定，或通过TDLAS传感器进行批量平均测量4,5，腔室压力的增加导致Kv的增大，气体传导对小瓶传热系数的 贡献值优于层板传导和辐射传热贡献。 在确定小瓶批次平均传热系数之后，将dm/dt测量与基于热电偶的层板温度测量、小瓶横截面积和 升华水热结合起来，使用公式64确定批次平均产品温度。将TDLAS确定的底部中心温度与基于热电偶的 产品温度测量值进行比较，以评估测量技术的准确性。10%甘氨酸一次干燥实验结果如下图5所示。 基于TDLAS的批次平均产品温度测定的初步可行性证明。 该图显示了基于中心的小瓶和边缘的小瓶热电偶的温度测量之间的明显差异，边缘的小瓶产品温度高于 中心的小瓶，这是由于来自温暖的干燥器壁和门的辐射热负荷。TDLAS确定的批次平均产品温度，最初 偏向于在早期的一次干燥中热电偶测量的中心瓶，因为最初有更多的“中心瓶”，相比在一次干燥后期 的“边缘瓶”，然后提供一次干燥后期边缘瓶和中心瓶之间的平均测定值。除了TDLAS和热电偶温度测 量外，还使用MTM技术测定了批次平均产品温度。MTM和TDLAS技术在一次干燥是一致的。额外的分析可 以确定升华界面的产品温度Tp6。 除了确定干燥终点和产品温度外，LyoFluxTDLAS传感器的其他应用还包括评估冷冻干燥器设备的 能力极限（参考之前文章：如何测试冻干机的极限性能——可支持的最大升华速率），监控工艺和产品 参数，并根据质量设计程序开发干燥周期。 TDLAS技术在冻干过程中应用总结 ： 测量水蒸气浓度和气流速度，使之能够连续运行水蒸气质量流量的测定1 一次和二次干燥终点的测定1 设备能力测定：阻塞流测定7 基于QbD的冷冻干燥工艺开发7,8 小瓶传热系数的测定4,5 在一次干燥过程中连续测定批次平均产品温度4 连续测定产品干燥层厚度 连续测定产品耐干燥性9,10 干燥不均一性评估:预测完成一次干燥的小瓶数9 实时跟踪二次干燥过程中产品残留水分含量11 总之，基于LyoFluxTDLAS技术提供了一种独特的测量能力，在整个冷冻干燥过程中提供自主和 连续的水蒸气质量流测定。水蒸气质量流量的测定可以与冷冻干燥的传热和传质模型相结合，以进一步 了解干燥过程和影响最终干燥产品质量的关键参数，如产品温度等。LyoFlux适用于实验室、中试和生 产规模的冷冻干燥机，使该PAT工具能够用于冻干过程放大和全过程控制。 参考文献 1. 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