SiliaCat DPP-Pd异质催化剂的铃木偶联反应

铃木-米亚乌拉钯偶联法被广泛用于制药和精细化工行业的生物芳烃和杂生物芳烃产品的合成中。通常，在批处理中，铃木偶联不能在反应溶剂的沸点以上进行，这可能导致反应时间过长，然而流动化学允许更高的操作压力，大大提高了安全性，允许更高的反应温度，以及更快的反应时间。在较高温度下进行异构反应时，催化剂的稳定性是一个重要的考虑因素，因此选择了 SiliCycle SiliaCat DPP-Pd 异构催化剂；这是一种市售的溶胶凝胶夹层催化剂。SiliaCat DPP-Pd 是连续流铃木偶联的理想选择，具有良好的热稳定性（最高温度 125℃），在空气中稳定，而且在有机溶剂存在的情况下不易膨胀。设置反应使用 Vapourtec R 系列 R4 和 R2C 进行，配备了一个 2 毫升的 Vapourtec 标准反应器和一个 10 厘米、内径 6.6 毫米的 Omnifit 玻璃柱，图 1。试剂瓶 A 装有 0.395M 的 3-溴吡啶的 THF 溶液，瓶 B 装有 0.19M的苯硼酸和 0.23M 的碳酸钾的 H2O/EtOH（2.2：1）溶液。准备了 H2O/EtOH/THF（1.14：1：1 v/v）的系统溶剂。包括 Vapourtec 标准反应器 以便在反应混合物到达催化剂之前对其进行预热，并确保反应前的良好混合。沿着预热器出口到柱子上的绝缘泡沫被包裹起来。催化剂（SiliCycle SiliaCat DPP-Pd，1.1 g 0.25 mmol/g Pd 负载）装在 Omnifit 柱中。催化剂（SiliCycleSiliaCat DPP-Pd，1.1 g 0.25 mmol/g Pd 负载）被装在 Omnifit 柱内。柱子的流出物通过一个 8 巴的 BPR（背压调节器）。重要的是，这使得反应可以在每种溶剂的沸点以上进行，并增加了反应的产量。该系统使用 Vapourtec Flow Commander™软件进行控制。vapourtec三 SiliaCat DPP-Pd异质催化剂的铃木偶联反应 停留时间短，为1分15秒 转化率>95% 反应收率高 背景介绍 铃木-米亚乌拉钯偶联法被广泛用于制药和精细化工行业的生物芳烃和杂生物芳烃产品的合成中。通常，在批处理中，铃木偶联不能在反应溶剂的沸点以上进行，这可能导致反应时间过长，然而流动化学允许 更高的操作压力，大大提高了安全性，允许更高的反应温度，以及更快的反应时间。 在较高温度下进行异构反应时，催化剂的稳定性是 一 个 重 要的考虑因素，因此选择了 SiliCycle SiliaCat DPP-Pd 异构催化剂；这是一种市售的溶胶凝胶夹层催化剂。 SiliaCat DPP-Pd 是连续流铃木偶联的理想选 择，具有良好的热稳定性(最高温度125℃)，在空气中稳定，而且在有机溶剂存在的情况下不易膨胀。 设置 反应使用 Vapourtec R 系列 R4 和 R2C进行，配 备了 一 个2毫升的 Vapourtec 标准反应器和 一 个10厘米、内径6.6毫米的 Omnifit 玻璃柱，图1。试剂瓶A装有0.395M的3-溴吡啶的THF溶液，瓶B 装有0.19M 的苯硼酸和 0.23M 的碳酸钾的 H2O/EtOH (2.2：1)溶液。准备了 H2O/EtOH/THF (1.14： 1：1v/v)的 系统溶济。包括 Vapourtec 标准反应器 以便在反应混合物到达催化剂之前对其进行预热，并确保反应 前的良好混合。沿着预热器出口到柱子上的绝缘泡沫被包裹起来。 德祥科技有限公司 催化剂 (SiliCycle SiliaCat DPP-Pd， 1.1 g 0.25 mmol/g Pd负载)装在 Omnifit 柱中。催化剂 (SiliCycle SiliaCat DPP-Pd， 1.1 g 0.25 mmol/g Pd负载)被装在 Omnifit 柱内 。柱子的流出物通过 一 个8巴的BPR (背压调节器)。重 要的是，这使得反应可以在每种溶剂的沸点以 上 进行，并增加了反应的产量。该系 统使用 Vapourtec Flow CommanderM软件进行控制。 图1：使用 SlliaCat DPP-Pd 支持的催化剂进行铃木偶联时 Vapourtec R 系列的设置。 3-苯基吡啶的合成 Pandarus 等人已经证明， SiliaCat DPP-Pd 可 用于连续流动的铃木偶联。简短的调查表明，在100℃时，有可能得到与 Pandarus 所得到的结果相当的结果，但停留时间大大减少，见表1。 祥 德 德祥科技有限公司 表1：温度对停留时间对起始材料转化的影响。很明显，在较高的反应温度下，有可能在较短的停留时间内进行 操作。 aHPLC 在 250nm 处的百分比面积组成 温度/ CR 停留时间/分钟 起始材料% 产品%70 2. 851.8 82.9 70 5. OOO. 293.3 100 1. 003. 288.7 100 1. 253. 685.7 100 1. 289.6 100℃的反应温度高于系统溶剂混合物的沸点，然而使用流动装置可以在压力下轻松操作，允许达到更 高的温度。为了尽 量 减少催化剂的冷却，在催化剂之前安装了 一 个2毫 升的 Vapourtec 标准管反应器，并对连接管进行了保温，从而使产品的转化率更高，表2。 表2：在与催化剂接触前预热反应混合物的效果。可以看出，起始材料的转化率高于表1中未预热时的转化率。b250nm 处 HPLC 的面积组成百分比 温度/ CR 停留时间/分钟 起始材料%b 产品% 100 1. 000.00 87.4 100 1. 250. 3890.6 100 1. 500. 0086.2 方法 柱式反应器和预热反应器被设定为反应温度，100℃。使用 Flow CommanderM对实验进行编程，根据所 需的化学计量，即 1：1.253-溴吡啶：苯硼酸，控制两种试剂溶液的流速。碳酸钾一直处于过量状态。停 留时间保持在1分15秒，流速由 Flow CommanderM相应计算。一 旦 反应器达到稳定状态，就使用样品 收集阀收集样品，这是由 Flow Commander分布模型计 算 确定 的。该系统被设定为收集2克产品，由 理论产量计算确定。使用离线 HPLC 样品监测合成过程，每10分钟 一 次，图2，以确保转化率和收率保 持高位。 祥 德 德祥科技有限公司 Tel： 400 006 9696 图2：在2克流动合成3-苯基吡啶的过程中，每隔10分钟进行离线 HPLC 分析。很明显，在整个反应过程中，转 化率和产量都很高。显示的数据是 HPLC 积分的百分比面积。 分离和提纯 用三份 二 乙醚清洗从水反应溶剂中提取产品，然后用真空除去。将剩余的油溶解在小体积的乙酸乙酯中，用干柱闪蒸色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行提纯 。通过这种方 法 分离出的产品，粗略产率为81%，纯度 可达到>95%。 分析报告 在反应过程中使用离线 HPLC 和TLC 进行分析，以确定催化剂活性和产品转化率。1克合成产品的 HPLC 分析(图3)显示，经过简单的色谱纯化后，杂质很少。这一点通过质子核磁共振(图4)得到了证实。 祥 德 德祥科技有限公司 Tel： 400 006 9696 铃木耦合 HPLC 图3：色谱纯化后的反应混合物在250纳米处的HPLC。峰的分配如下。1.3分钟-苯硼酸；2.2分钟-3-苯基吡啶；7.5分钟-未知。 图4：纯化的反应产物3-苯基吡啶的 1H NMR (cDci3， 400 MHz)。内页，3-苯基吡啶的 1H NMR (cDci3， 300 MHz)，通过 Scifinder从 Sigma-Aldrich 光谱数据库获得。 德祥科技有限公司 Tel： 400 006 9696 v ap our t e c 三 参考文献 1. V. Pandarus， G. Gingras， F. Beland， R. Ciriminna， and M. Pagliaro 有机工艺研究与发展》2014年18期(11)，1550-1555 祥德 祥德 德祥科技有限公司 Tel： 400 006 9696