蒙脱石，淀粉，枸橼酸铁中比表面积检测方案(比表面)

2020年版第一次征求意见稿 比表面积测定法 比表面积系指单位质量粉体的总表面积。当气体被粉体的表面物理吸附时，可通过测定其表面对气体单分子层的吸附量而得到粉体的比表面积，单位为 m²/g。物理吸附是被测粉体的表面与被吸附气体(吸附质)之间形成相对微弱范德华力的结果。测定在低温(常用液氮的沸点温度)下进行，被吸附气体的量可通过容量法或动态流动法进行测定。 粉体的物理吸附具有多层吸附的特性，不能直接得到单层饱和吸附量，而是由多层吸附量间接求算。 用后述方法测得的多层吸附量数据可用 BET (Brunauer，Emmett，，Teller)等温吸附方程进行处理： 式(1)中 Va为标准状态(273.15K、1.013×10Pa)下吸附质的吸附体积， ml； Vm为标准状态下，供试品表面单分子层吸附质的吸附体积， ml； P。为在吸附温度下吸附质的饱和蒸气压， Pa； P为77.4K(液氮的沸点)时吸附质的平衡吸附压力， Pa； C为与供试品吸附特性相关的常数。 根据式(1)，将BET 值1/[V(P，/P-1)]对P/P，作图， 当P/P，值在0.05~0.30范围内，I与1/[Va(P，/P-1)]值呈线性关系，所得线性方程的斜率为(C-1)/(VmC)，截距为1/(VmC)，推得Vm=1/(斜率+截距)，C=斜率/截距+1。从斜率和截距求出Vm， 再由式(2)计算出比表面积(S)： 式(2)中 N 为阿佛加德罗常数(6.022×102/mol)； o为单个吸附质分子的横截面积(氮分子为 0.162 nm²；分子为0.195nm²)； m 为供试品的量， g； S为供试品的比表面积， m²/g。 当P/P，值在0.05~0.30之间，1/[V(P，/P-1)]与P/P。的线性关系满足相关系数r不小于0.9975时，可通过第一法(动态流动法)或第二法(容量法)在至少3个不同的P/P，条件下测定Va值，按式(1)和(2)处理数据，计算得供试品的比表面积。当P/P，值小于0.05时，1/[Va(P/P-1)]与P/P，通常呈非线性关系，故不建议在此范围内测定。这种在多个P/P，条件下测定的方式，为多点方式测定。 如果满足以下条件，也可在一个P/P，条件下采用单点方式测定。 当供试品的C值远大于1时，由式(1)可知， 1/[Va(P/P-1)]与P/P，的线性方程的截距趋近于0，在此条件下，只需选择一个P/P，点，式(1)被简化为式(3)，按式(3)计算出Vm， 再代入式(2)可得到供试品的比表面积。 1.供试品的处理及一般要求 (1)供试品的处理在生产和贮存过程中，供试品表面可吸附其它气体或蒸汽，因此在测定前需对供试品进行脱气处理。由于物质表面的性质、脱气条件等因素影响测定结果的精密度和准确度，脱气效果不好可使比表面积测定结果偏低或产生波动。宜根据供试品的性质选择和优化脱气条件，控制适当的温度、真空度和时间进行脱气。可采用加热真空脱气法或置于干燥气流中采用气体置换法脱气。提高温度可加速去除供试品表面吸附的气体，但在升温过程中要注意供试品表面的性质与完整性不受影响。 (2))吸附质是指在测定条件(液氮温度77.4K)下，被供试品表面吸附的气体。氮气是常用的吸附质。对于比表面积小于 0.2m²/g的供试品，为避免测定误差，可选用氮气作为吸附质；也可选用氮气作为吸附质，但必须通过增加取样量，使供试品总表面积至少达到1m²方可补偿测定误差。选用的吸附质必须干燥，且纯度不小于99.99%。 (3)取样量使用氮气作为吸附质，供试品的取样量以总表面积至少达到1m²为宜。使用氮气作为吸附质，取样量以总表面积至少达到 0.5m²为宜。减少取样量需经过充分的试验验证。 (4)仪器校准仪器应定期使用比表面积与供试品相当的标准物质(如a-氧化铝)进行校准。 2.测定方法 测定方法分为第一法(动态流动法)与第二法(容量法)，两种方法均可采用单点或多点方式测定。单点方式仅适用于C值较大(>>1)的供试品，对于Ｃ值较小的供试品，测定误差大，宜采用多点方式。 第一法动态流动法 仪器装置装置各部分如图1所示。 图1动态流动法装置示意图 A. 流动控制阀；B.流动差速控制器； C. 开关阀； D. 进气口；E.密封环；F.冷却圈；G.热平衡管；H.检测器；I.数字显示器；J.刻度盘；K.样品池；L. 快速连接自封环；M.短通道镇流器；N.检测器；O.通道选择阀； P. 长通道道流器；Q. 流量计；R.脱气装置；S.扩散挡板；T.排气口 本法中使用的吸附质通常为干燥的氮气或氮气，在测定条件下氦气因不被吸附而作为载气；吸附质和载气按一定比例组成混合气体。 在P/P，值0.05~0.30范围内，通过调节混合气体中的吸附质与载气比例，获得不同的P/P，值，至少使用3种不同比例的混合气体进行多点方式测定，也可使用比例确定的混合气体进行单点方式测定。 测定法精密量取一定量的吸附质注入检测系统，记录色谱峰，，计算单位体积吸附质对应峰面积的大小；再将装有供试品的样品管浸入杜瓦瓶的液氮中，在液氮温度下，供试品吸附流经的混合气体中的吸附质，再移走杜瓦瓶使样品管离开液氮，使供试品中的吸附质被脱附出来，在热导检测器产生信号得到脱附峰，记录峰面积，根据单位体积吸附质所对应的峰面积大小，计算供试品对吸附质的吸附量(Va)， 按 BET方程作图并计算得到供试品的比表面积。 第二法容量法 仪器装置装置各部分如图2所示。 图2容量法装置示意图 A. 真空计；B.氮气瓶； C.氦气瓶；D. 气压计；E. 真空控制装置；F.冷却圈和真空泵 吸附质进入已脱气的供试品表面空间可得到稳定的吸附平衡压力 P，容量法常使用氮气作为吸附质。为避免产生热扩散干扰效应，本法仅使用纯度不小于99.99%的纯吸附质而非混合气体。 测定法取内壁干燥洁净的样品管，通入少量干燥的氮气后，加塞，称重；开盖，在样品管中加入供试品适量，加塞，称重；将样品管置测量装置中，以较低的抽气速率小心地抽真空，使样品管中的供试品处于较低的压力(通常在2Pa~10 Pa之间)并保持平稳。 将盛有液氮的杜瓦瓶置测量装置中，调节杜瓦瓶高度使样品管浸入液氮中。在已抽真空至平稳低压的样品管中通入一定量不被吸附的气体(通常为氦气)，测定死体积。小心抽去测定死体积用的气体，再向样品管中通入一定量的吸附质，测定供试品在一定P/P。值下对吸附质的吸附量(Va)。对于多点方式测定，可在P/P，值 0.05~0.30的范围内，由低至高在至少3个不同的P/P。值条件下测定供试品中的吸附质吸附量(V)，按 BET 方作作图并计算得到供试品的比表面积。 ~ 采用容量法测试比表面积符合2020版中国药典。JW-BK222比表面积及孔径分析仪可测试氮气、氩气和氪气（总表面积<1m2的样品，可选用氪气测试比表面积）等多种吸附质，可精准、有效并快速的测试药物及药用辅料的比表面积。表1、表2和表3分别为“淀粉”、“蒙脱石”和“枸橼酸铁”三类药物或药用辅料的比表面积测试结果。  表1 淀粉类药用辅料的比表面积样品编号样品成分比表面积（m2/g）样品编号样品成分比表面积（m2/g）1-1预胶化淀粉0.25271-10小麦淀粉0.28571-20.31621-110.33231-30.53041-120.38071-4马铃薯淀粉0.14561-13木薯淀粉0.46641-50.14611-140.45211-60.20201-150.55031-7豌豆淀粉0.24181-16玉米淀粉0.46021-80.25801-170.47921-90.26611-180.5160 淀粉类药用辅料主要用做赋形剂和填充剂，来源广泛，种类较多。从表1可见，不同来源的淀粉比表面积有着明显差别，比表面积在0.1-0.6m2/g之间。样品表面往往是是污染物聚集的地方，易吸附外界环境中的水分，而具有高比表面的粉末，会吸附更多的水分。当药用辅料压制成片剂时，比表面会进一步减小，这表明颗粒与颗粒结合的增加[2]；片剂的比表面与溶出速率相关，比表面越小则溶出速率越慢。 表2 蒙脱石药物的比表面积样品编号样品成分比表面积（m2/g）2-1蒙脱石原料78.82502-2蒙脱石颗粒66.32952-3蒙脱石散61.8624蒙脱石作为吸附性止泻药，市面上主要存在颗粒和散剂两种类型，蒙脱石的比表面积与吸附能力相关。 表3 不同粒径枸橼酸铁药物的比表面积样品编号样品成分比表面积（m2/g）3-1枸橼酸铁33.59813-2枸橼酸铁22.44343-3枸橼酸铁42.2201枸橼酸铁（又名柠檬酸铁）的比表面积影响溶出速率，合适的比表面范围为32.4-39.3m2/g。小结2015年北京精微高博科学技术有限公司和广东省药检所合作“药用辅料比表面积测定法”气体吸附法测试工作，精微高博测试了多批药用辅料的比表面积，测试结果具有良好的重现性。同时，精微高博公司对于药物及药用辅料的比表面积测试进行了深入研究，当前已测试的药用辅料包括“甘露醇、糊精、可压性糖粉、乳糖、微晶纤维素、淀粉”等稀释剂，“交联羟甲基纤维素钠、交联聚维酮和羟甲基淀粉钠”等崩解剂和“硬脂酸镁”润滑剂，已测试的药物有蒙脱石、灰黄霉素、硝苯地平和枸橼酸铁等。JW-BK222/400比表面积及孔径分析仪是满足中国药典测试方法的高通量快速经济型仪器。该仪器不仅可以稳定测试超低的比表面积，帮助制药行业科研团队判定产品性能，对其进行应用前景预测，更可以完成对来料、出厂成品的比表面积参数的快速测定，使厂商在研究和质量控制方面得到更好的药物产品的物理特性。参考文献[1] 《中国药典》2020年版四部通则征求意见稿,比表面积测定法（第二次征求意见稿）.[2]J.Jamroz.Specific surface area and porosity of starch extrudates determined from nitrogen adsorption data[J].Journal of Food Engineering,2009(93):379-385.