2－甲基/三氟甲基－苯并咪唑－1－亚甲基）－3－（苯基/ρ－取代苯基）－2H-1'',2'',4''-3唑[3，4－b]-1中微波合成方法检测方案(微波合成仪)

有机化学Chinese Journal of Organic ChemistryVol.27，2007No. 12，1586~15892007年第27卷第12期，1586~1589 1587No. 12张万权等：微波辐射下合成5-(2-甲基/三氟甲基-苯并咪唑-1-亚甲基)-3-(苯基/p-取代苯基)…… 微波辐射下合成5-(2-甲基/三氟甲基-苯并咪唑-1-亚甲基)-3-(苯基/p-取代苯基)-2H-1'，2'，4'-三唑[3，4-b]-1"，3"，4"-噻二嗪 张万权 李燕萍 刘晨江* 王吉德 (新疆大学化学化工学院石油天然气精细化工教育部重点实验室 乌鲁木齐830046) 摘要 分别采用微波辐射法和加热回流的常规方法，将1-氨基-2-(2-甲基/三氟甲基-苯并咪唑-1-亚甲基)-5-巯基-1，3，4-三唑与α-溴代芳基乙酮3a~3e反应，合成了一系列未见文献报道的1，2，4-三唑[3，4-b]-1'，3'，4'-噻二嗪类化合物4a~4e 和5a~5e.微波辐射法具有反应时间短、产率高、副反应少等优点.标题化合物经元素分析， IR， H NMR， MS 确证结构.关键词 微波辐射；苯并咪唑； 1，2，4-三唑[3，4-b]-1'，3'，4'-噻二嗪；合成 Synthesis of 5-(2-Methyl/trifluoromethyl-benzimidazol-1-ylmethyl)-3-[p-(un)substituted phenyl]-2H-1'，2'，4'-triazolo[3，4-b]-1"，3"，4"-thiadiazine under Microwave Irradiation ZHANG， Wan-Quan LI， Yan-Ping LIU， Chen-Jiang^ WANG， Ji-De (Key Laboratory ofOil and Gas Fine Chemicals of Ministry ofEducation， School of Chemistry andChemical Engineering， Xinjiang University，Urumqi 830046) Abstract A series of novel 1，2，4-triazolo[3，4-b1-1'，3'，4'-thiadiazine derivatives 4a~4e and 5a~5e weresynthesized by the reaction of 1-amino-2-(2-methyl/trifluoromethyl-benzimidazol-1-ylmethyl)-5-mercapto-1，3，4-triazole with a-bromoacetophenones 3a~3e under microwave irradiation or heating. After compari-son， it was found that the microwave irradiation process had many advantages of shorter time， higher yieldand less secondary reaction. The structures of all the new compounds were confirmed by elemental analysis，IR， 'HNMR and MS spectra. Keywords microwave irradiation； benzimidazole； 1，2，4-triazolo[3，4-b]-1'，3'，4'-thiadiazine； synthesis 作为一种非电离电磁能的微波具有独特的内加热方式，其作用的反应具有操作简单、合成能耗低、反应时间短、副反应少、易纯化、产率高、环境友好等优点1~3].1969年Vanderhoff4首次将微波辐射技术应用于有机反应，目前微波辐射已广泛应用于有机化学反应的研究中.1，2，4-三唑[3，4-b]-1'，3'，4'-噻二嗪类稠杂环化合物具有消炎、止痛、抗菌、抑制微生物等广谱的生物活性I5~8]，近年来受到人们的广泛关注[9~14]1，2，4-三唑[3，4-b]-1'，3'，4'-噻二嗪类稠杂环化合物之所以具有如此 广泛的生物活性，无疑取决于其基本骨架，然而侧基的修饰作用也是不容忽视的.鉴于不同活性的杂环核在同一分子中聚集能明显改善化合物的生物活性这一特性，我们采用亚结构连接法，将具有杀菌、杀虫、抗病毒等生物活性[15，16]的苯并咪唑环引入到1，2，4-三唑[3，4-b]-1'，3'，4'-噻二嗪母环中，分别采用微波辐射法和加热回流的常规方方，合成了一系列未见文献报道的 5-(2-取代苯并咪唑-1-亚甲基)-3-(苯基/p-取代苯基)-2H-1'，2'，4'-三唑[3，4-b]-1"，3"，4"-噻二嗪，以期实现多种生物活性的叠 ( *E-mail： pxylcj@126.com ) ( R eceived January 4， 2007； r e vised M a rch 22 ， 2007； accepted June 19， 2 007. ) ( 国家自然科学基金(No. 20662009)和教育部博士点专项基金(No.20050755003)资助项目. ) 加并拓宽苯并咪唑类化合物的研究领域.合成路线见Scheme 1. .3c， 4c， 5c： Ar=p-BrC6H4； 3d， 4d， 5d： Ar=p-MeC6H4； 5a~5e 3e，4e， 5e： Ar=p-MeOC6H4 Scheme 1 1 实验部分 1.1 主要仪器与试剂 瑞士Mettler FP 52型微熔点仪；德国 Bruker Equi-nox 55型红外光谱仪(KBr压片)；美国 Varian Inova-400型核磁共振谱仪(TMS 为内标， CDCl； 为溶剂)；美国Perkin-Elmer 2400 型元素分析仪；美国 HP-1100LC/MSD (60 eV， ESI 源)；北京祥鸽 XH-100B 微波催化合成/萃取仪.薄层板用青岛化工厂生产的硅胶 GF25 加0.5%羧甲基纤维素钠溶液(CMC)制备，干燥后不经活化直接使用，于紫外灯下观察.展开剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=5∶1.试剂及溶剂均为市售分析纯 1.2 中间体的合成 α-溴代芳基乙酮 3a~3e参照文献[17]的方法合成.1-氨基-2-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-亚甲基)-5-巯基-1，3，4-三唑(2a)参照文献[18]的方法合成.同法合成1-氨基-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-亚甲基)-5-巯基-1，3，4-三唑(2b)，产率31.14%， m.p. 252~254 C. Anal. calcd forCmH12N，S： C 50.75， H 4.65， N 32.30； found C 50.87， H4.62， N 32.22. 1.3 常规方法合成5-(2-取代苯并咪唑-1-亚甲基)-3-(苯基/p-取代苯基)-2H-1'，2'，4'-三唑[3，4-b]-1"，3"，4"-噻二嗪(4a~4e 和5a~5e) 将3 mmol 1-氨基-2-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-亚甲基)-5-巯基-1，3，4-三唑(2a)和 10 mL 无水乙醇加入到50 mL 圆底烧瓶中，加热澄清，再加入3 mmol α-溴代苯乙酮，加热回流8 h， TLC 跟踪监测反应进度，冷却至室温，滴加 13.4 molL的氨水中和溶液的 pH 至6~7，有沉淀析出，抽滤，干燥后粗产物用 DMF 重结晶，得产品4a. 同法合成4b~4e和5a~5e(溶剂为 DMF，回流时间15h). 4a：黄色粉末，产率47.3%. m.p. 210~211℃； HNMR (CDCl3， 400 MHz)8： 7.89~7.27 (m， 9H， ArH)，5.91 (s， 2H， CH2)， 3.97 (s， 2H， SCH2)； IR (KBr) v：3056，2956， 2945， 1615，1604，1470，1288，1150，678 cm-；MS(60 eV) m/z (%)： 414 (M， 100)， 225 (53). Anal. calcd forC19H13N6F3S： C 55.06， H 3.16， N 20.29； found C 55.17， H3.18，N20.21. 4b：白色粉末，产率 50.2%. m.p. 198~200 ℃；HNMR (CDCl3， 400 MHz) 8： 7.89~7.27 (m， 8H， ArH)，5.90 (s， 2H， CH2)， 3.90 (s， 2H， SCH2)； IR (KBr) v： 3050，2960，2953，1621，1613，1485，1280，1141，689 cm； MS(60 eV) mlz (%)： 449(M*， 100)， 225 (49). Anal. calcd forC19H12NF3SCl： C 50.89， H2.70， N 18.75； found C 50.77，H2.65，N18.85. 4c： 黄色粉末，产率35.4%. m.p. 201~203℃；HNMR (CDCl3， 400 MHz) ： 7.88~7.26 (m， 8H， ArH)，5.93 (s， 2H， CH2)， 3.94 (s， 2H， SCH2)； IR (KBr) v： 3046，2977，2965，1625，1612，1477，1285，1197，680 cm ； MS(60 eV) mlz (%)： 493(M*， 100)， 225 (50). Anal. calcd forC19H12NF3SBr： C 46.34， H 2.46， N 17.08； found C 46.45，H2.41，N16.96. 4d：黄色片状固体，产率29.2%. m.p.172~174℃；H NMR (CDCl3， 400 MHz) 8： 7.88~7.27 (m，8H， ArH)，5.87 (s， 2H， CH2)， 3.87 (s， 2H， SCH2)， 2.55 (S， 3H， CH3)；IR (KBr) v： 3064，2955，2925，1613，1594，1456， 1275，1132，671 cm； MS (60 eV) m/z (%)： 428 (M*， 100)，225(60). Anal. calcd for C20H15NF3S： C 56.06， H 3.53， N19.63； found C 55.97， H3.59， N 19.67. 4e：黄色片状固体，产率42.1%. m.p. 168~170℃；HNMR (CDCl3， 400 MHz) 8： 7.85~7.25 (m， 8H， ArH)，5.87(s，2H， CH2)， 3.92 (s， 3H，OCH3)， 3.85 (s，2H， SCH2)；IR (KBr) v： 3075，2975，2933，1631，1622，1503，1293，1147，692 cm；MS (60 eV) m/z (%)： 444 (M*， 100)， 225(56). Anal. calcd for C20H15N，OF3S： C 54.04， H 3.40， N18.92； found C 54.06，H3.47，N18.81. ( 5a：棕色粉末，产率 54.2%. m.p. 196~198℃； H NMR (CDCl3，400 MHz) 8： 7.70~7.19 (m， 9 H， ArH)，5.64 (s，2H，CH2)， 3.92 (s， 2H， SCH2)， 2.77 (s，3H， CH3). IR(KBr) v： 3012，2921，2845 ， 1617，1553，1423，1315，657 ) cm ； MS (60 eV) m/z(%)： 360 (M*， 100)， 171 (62). Anal.calcd for C19H16N，S： C 63.31， H 4.48， N 23.33； found C64.16， H4.41，N23.41. 5b：棕色粉末，产率44.7%. m.p. 208~210℃；HNMR (CDCl3， 400 MHz) o： 7.67~7.17 (m， 8H， ArH)，5.63 (s， 2H， CH2)， 3.88 (s， 2H， SCH2)， 2.73 (s，3H， CH3)；IR (KBr) v： 3046， 2910，2832，1594，1546，1402，1259，636 cm； MS (60 eV) mlz (%)： 395 (M*， 100)， 171(49).Anal.calcd for C19H15N，SCl： C 57.86， H 3.84， N 21.32；found C57.75，H3.78，N21.21. 5c：棕色粉末，产率 33.7%. m.p. 180~182 ℃；HNMR (CDCl3， 400 MHz) 8： 7.69~7.19 (m， 8H， ArH)，5.65 (s， 2H， CH2)， 3.88 (s， 2H， SCH2)， 2.76 (s， 3H， CH3)；IR (KBr) v： 3010， 2944，2831，1622，1460，1455，1250，657 cm； MS (60 eV) m/z (%)： 439 (M*， 100)， 171 (58).Anal. calcd for C19H5N，SBr： C 52.05， H 3.45， N 19.18；found C 51.92， H3.41，N19.25. 5d：褐色粉末，产率 51.7%. m.p. 207~208℃；HNMR (CDCl3， 400 MHz) 8： 7.67~7.18 (m， 8H， ArH)，5.64 (s， 2H， CH2)， 3.89 (s，2H， SCH2)， 2.77 (s， 3H， CH3)，2.45 (s， 3H， CH3)； IR (KBr) v： 3032，2901，2815，1587，1478，1437，1251， 685 cm ； MS (60 eV) mlz (%)：374(M， 100)， 171 (50). Anal. calcd for C20H18N，S： C 64.15，H4.85， N 22.46； found C 64.02， H 4.89， N22.34. 5e：褐色粉末，产率32.2%. m.p. 175~177℃；HNMR (CDCl3， 400 MHz) 0： 7.67~6.98 (m， 8H， ArH)，5.64 (s， 2H， CH2)， 3.90 (s，3H， OCH3)， 3.87 (s，2H， SCH2)，2.78 (s， 3H， CH)； IR (KBr) v： 3053， 2913， 2841， 1606，1516，1403，1304，664 cm； MS (60 eV) mlz (%)： 390(M， 100)， 171 (56). Anal. calcd for C20H18N，OS： C 61.52，H 4.65， N 21.54； found C 61.67，H4.74，N21.48. 1.4 微波辐射法合成5-(2-取代苯并咪唑-1-亚甲基)-3-(苯基/p-取代苯基)-2H-1'，2'，4'-三唑[3，4-b]-1"，3"，4"-噻二嗪(4a~4e 和5a~5e) 将3mmol 1-氨基-2-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-亚甲基)-5-巯基-1，3，4-三唑(2a)和 10 mL 无水乙醇加入到50mL圆底烧瓶中，加热澄清，再加入3 mmol α-溴代苯乙酮，然后放入微波炉中于 500W 功率下辐射 9 min，TLC 跟踪监测反应进度.后处理同上法，得产品 4a. 同法合成 4b~4e和5a~5e(溶剂为 DMF， 辐射时间 12min). 4a~4e 的产率分别为 58.1%， 65.5%， 61.4%，49.5%，59.6%. 5a~5e的产率分别为66.2%， 58.1%， 49.5%，64.2%，57.6%. 2 结果与讨论 2.1 波谱性质 在4a~4e和5a~5e的HNMR 谱中， 由于NCH中的 CH受到三唑并噻二嗪稠环和苯并咪唑环的吸电子诱导和共轭效应，使其化学位移明显移向低场，在85.6左右出现单峰.而SCH 中的CHz受到了杂原子吸电子的诱导效应和苯环以及 C=N的磁各向异性作用，化学位移也明显移向低场，在83.9左右出现单峰. 在4a~4e和5a~5e的红外光谱中，在3010~3075cm'出现的弱吸收峰为芳环上 C一H 的伸缩振动；2800~2980cm区域为烷基上C-H的伸缩振动吸收峰；1400~1635 cm出现中等强度的吸收峰，为芳环C=C 或芳杂环 C=N骨架振动；1250~1315 cm区域为 N-N=C特征伸缩振动吸收峰；指纹区645~695cm处中等强度的吸收峰为 C—S—C 特征伸缩振动.在 4a~4e中，1130~1200cm处较强的吸收峰为 C一F的特征伸缩振动. 2.2 微波辐射法的最佳反应条件 为了优化用微波辐射法合成目标化合物的实验条件，我们以5a 的合成为例，控制反应物的物质的量不变，考察了微波功率、反应时间对反应的影响，发现当微波功率为500W、反应时间为 12 min时，反应产物的收率最高(见表1，表2). 表1 微波功率对产率的影响“ Table 1 Yield of product effect by microwave power 微波功率/W 300 400 500 600 700 产率/% 32.1 50.5 66.2 66.0 64.7 “化合物2b和3a均为3 mmol，反应时间为 12 min. 表2反应时间对产率的影响 Table2 Yield of product effect by reaction time 时间/min 9.0 10.5 12.0 13.5 15.0 产率/% 30.0 55.1 66.2 66.1 65.8 "化合合2b和3a均为3 mmol， 微波功率为500 W. 其他的产物4a~4e，5b~5e的最佳反应条件也用同法得出. 2.3 微波在有机合成中的应用 常规方法合成目标化合物，需要回流8或15 h， 不仅反应时间长、产率较低，而且产物需要重结晶.而采用微波辐射的方法，只需辐射9或 12 min 即可得到大量的产物，而且产物的纯度很高，基本可以不用重结晶.微波辐射法的反应时间比常规法减少了53或75倍，产 率比常规法提高了10.8%~26.0%.显而易见，微波辐射法与常规方法相比具有很大的优势：反应时间短、产率高、副反应少. 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