药物中药物材料表征检测方案(比表面)

密度测定仪 激光粒度仪 008/42790/00 药物材料表征 USP <267> Porosimetry by Mercury IntrusionUSP <699> Density of Solids - Gas PycnometryUSP <846> Specific Surface Area Ph. Eur. 2.9.32 Porosity & Pore Size Distribution of Solids by Mercury PorosimetryPh. Eur. 2.2.42 Density of Solids Ph. Eur. 2.9.26 Specific Surface Area by Gas Adsorption JP 3.02 Specific Surface Area by Gas Adsorption JP 3.03 Powder Particle Density Determinations USP <429> Light Diffraction Measurement of Particle Size USP <811> Powder Fineness USP <1174> Powder Flow Ph. Eur. 2.9.31 Particle Size Analysis by Laser Light Diffraction Ph. Eur. 2.9.36 Powder Flow JP 10 Laser Diffraction Measurement of Particle Size 简介 质量源于设计的目的是设计、开发配方和生产工艺，以确保产品达到预期的质量。质量源于设计的挑战在于需要精确、定量地测定材料/物理关键质量属性：(CQAs))和单元操作关键工艺参数 (CPPs)之间的函数关系，以及它们对成品剂型的作用。 孔隙度 药片的性质(脆碎度、坚硬度和崩解)主要依赖于组织致密度，这受到配方中的赋形剂和压缩过程中密实特性的影响。这些力学性能会随着孔隙度改变而改变。增加压实压力可让颗粒间隙更小，导致片剂孔隙度降低。对孔径和孔径分布的了解能够为压实设置提供重要的信息。片剂孔隙度也是裂变和生物利用度的一个重要关键质量属性。因此，表征原料药和赋形剂的孔径和孔径分布特性，能够提供多种信息，以预测材料在配方中的特性。 关于颗粒的物理性质，孔隙度和压缩剪切强度是影响压实的重要因素，可以通过改变生产工艺中造粒参数或改变配方来调整。孔隙度或压缩剪切强度的变化会改变颗粒的压缩特性。成品剂型孔隙度、孔径分布和比表面积的评估是溶解速率的重要标志。所有这些因素都会影响片剂的溶剂渗透率。 压汞法孔隙度测试分析技术是基于在精确控制的压力下，将汞压入多孔结构的方法实现的。除高速、精确和分析范围广等优点外，压汞仪还可得到样品众多特性，例如：孔径分布、总孔体积、总孔比表面积、中值孔径和样品密度(堆积密度和骨架密度)。 溶解曲线与孔径的关系图 当粉末被压实，颗粒粒径的影响变小。被压缩后，由此产生的比表面积变化对药物产品性能的物理化学和机械性能至关重要。研磨和压实会对粒度产生变化，这直接影响到比表面积。比表面积是预测机械和工艺性能的可行和重要的参数，尤其是在材料处理、压实和分裂当中。 比表面积提供了关于配制粉末/固体的表面数据，包括了表面缺陷或空隙。这些空隙存在于结晶材料里，也可能存在于无定型区域。在碾压过程中，非结晶和结晶含量比的变化(批次间)会导致力学和物理化学性质不稳定。 了解材料比表面积有助于优化粉末流动性表征。通过降低比表面积，可以防止和控制颗粒间的相互作用和由此产生的内聚力，以提升流动性。气体吸附法测比表面积是首选的测定技术。与压汞仪配合使用，可提供两种互补的孔径、孔径分布和比表面积信息。 密度 碾压是一种对干性材料进行连续性加工的技术。将指定的粉末压到固体介质上(压实带)，随后研磨成所需粒径的颗粒，再进行压缩或包装。在这个过程中，有一些机制对最终剂型有实质性影响，例如含量均匀性。还包括材料流动性，紧实性，压缩性，压辊，轧辊圆周速度和喂料斗动力。 辊压力是压片的关键因素之一。有多项研究证明，这项参数对片剂溶解性能有直接影响。利用预混和压实带上的密度测定(真密度和表观/包裹密度)，可以测定合适的压实带固相率。固相率信息可以提供必要的信息，来优化颗粒并建立可控制的辊压力。这项数据会成为稳健的关键工艺参数(CPP)的基础，使得最终制剂的关键质量属性在试验设计中得以维持。 美国麦克仪器公司可提供密度解决方案，能精确和无损地测定真密度、表观密度和包裹密度。这些测试可在实验室或在线进行。流程简单、准确、且高度可重复。在几分钟内即可获取样品评估结果。 70 Suresh Potharaju (2012). Effect of Compression Force on Agglomeration of MicronizedActive Pharmaceutical Ingredients： Techniques to Prevent API Agglomerationduring Compression. (Doctoral Dissertation) 压力对辊速的溶解率图 中溶解率 低溶解率 孔隙度和孔径分布检测仪 AutoPoreV 压汞仪USP <267>， Ph. Eur. 2.9.32 AutoPore V 系列压汞仪 AutoPore V 系列压汞仪能够更快捷、更精确、更广泛地测量材料的孔径分布。该仪器在安全性能和数据处理/报告选项方面都有所增强，能够提供更多关于材料孔结构和流体渗透性能的信言。AutoPoreV系列压汞仪基于压汞法原理，可测量孔径分布范围为 0.003 um 到1100um。 在 0.2psi 到 50psi 的压力范围内，可提供低至0.05psi的压力增量，从而能够采集更为详细的大孔数据。高分辨率(次微升)的分析模式能非常精确地测量样品进汞和退汞体积，帮助用户制定更严苛的样品指标，改良产品工艺及得到高质量的研发数据。 "Pfizer Inc.'s experience with Micromeritics has been outstanding." George Sienkiewicz， Sr. Mgr.， Pfizer Inc. 2014年11月 比表面和孔隙度分析仪 TriStar Il Plus比表面与孔隙度分析仪 USP <846>， Ph. Eur. 2.9.26， JP 3.02 TriStar II Plus 系列是全自动三站式性价比超高的比表面积和孔隙度分析仪。它能够提高常规质量控制分析的速度和效率，同时拥有高精度、高分辨率和强大的数据处理能力，以满足大多数研究需求。TriStar ⅡI系列也可提供先气选件，可以测量非常低的比表面积。另外，该仪器还兼容多种分析和数据处理方法，用户可针对特定的应用优化分析方法。 大多数情况下，15分钟内可获得高通量分析结果 最多可叠加25个文件， 强大的 Python 脚本语言 可叠加压汞法数据 允许用户在仪器的应用 中扩展标准报告库 3Flex 全功能型多用吸附仪 USP <846>， Ph. Eur. 2.9.26， JP 3.02 美国麦克仪器公司的 3Flex材料表面表征分析仪是一款全自动研究级三站式全功能型多用吸附仪，可进行高精度的物理吸附分析，提供高精度、高分辨率的介孔和微孔分析，并具备超强的数据处理能力。每个分析站都可从介孔配置升级到微孔配置。所有分析站都能够选配用于低表面材料测试的气吸附分析配置。 3Flex能够同时分析三个样品，一次分析可以得到三条完整的等温线。创新的设计使得每一个3Flex分析站都可以达到非常低的绝对压力。由于较小孔径需要在较低的相对压力下进行测量，因此 3Flex 能够更精确的测量微孔数据。 用于介孔和微孔物理吸附分析的研究型仪器(包括低表面积粉末和 MicroActive 数据处理软件提供了强大、直观的数据分析，可重置或者自定义三个配置的分析站可适应工作流程的具体需求 三个可配置的分析端口，可满足多种测试需求 颗粒) AccuPyc ll气体置换法密度测试系统 USP <669>， Ph. Eur.2.2.42， JP 3.02 气体测密度法是世界公认的测真密度、骨架密度、表观密度的最可靠的技术之一，这种技术采用气体置换方法无损地测量样品体积。惰性气体例如氦气和氮气通常被用作置换介质体。该技术测真密度比传统的阿基米德浸液法更准确，重复性更好。 AccuPyc ll 系列快速全自动密度仪可为粉末、颗粒及浆状材料提供快速、高精度的体积测量和真密度计算。绝大多数分析可在3分钟内完成，且测试精度高。用户只要简单地按下几个按钮，仪器便可以自动完成数据采集、运算并显示最终结果。 GeoPyc 1365全自动包裹密度分析仪 USP <616>， Ph. Eur. 2.9.34，JP 3.01 GeoPyc 系列采用了独特的替代测试技术，使用一种具备高度流动性的微小刚性球状准流体物质作为替代介质，我们称之为 Dry Flo。 将待测样品置于 DryFlo 床层之上，轻轻抖动， Dry Flo 将与样品混合为一体， GeoPyc 系列采集替代体积数据，进行计算，然后显示/打印结果。输入绝对密度后， GeoPyc还能够报告孔隙百分比和比孔容(绝对密度是不包含孔和孔隙体积计算而得的密度，可通过 AccuPyc Il真密度检测系统测得)。 GeoPyc 可选择键盘操作 多种样品仓可选，适用于不同大小的样品 T.A.P. 振实密度模块：测定封装体积并计算颗粒和粉末材料的堆积密度 用于成品制剂的API、辅料、添加剂等的物理特性的关键定量表征有颗粒粒径、材料分离流动性和水吸附。所获得的信息与控制生产过程中的关键变量相关，并在设计空间内保持生产流程。 颗粒粒径 吡罗昔康原料 API和辅料的颗粒粒径是其用于成品制剂时需要考察的一项重要物理性质。制粉、粉碎和制粒常用于确定关键领域是否达到预期质量，例如：产品均一性、溶解度、流动性、硬度和生物药效率。 体积百分比增量VS.颗粒粒径图 吡罗昔康微粉 体积百分比增量VS.颗粒粒径图 粉末流动性和剪切力 粉末混合物和其中单一组分的流动性对很多药片生产过程来说是颇具影响力的一个重要性质。在生产过程中，流动性有助于确定混合效率、粘合力和压实度。API浓度和片剂重量的均一性很大程度上取决于对生产设备和物料处理过程中参数的适当选择。这些参数可以根据粉末流动性和混合特性的了解来预测。 配方中必须有足够的和一致的流速，以保证适量的粉体流入压片机的模具。流动性是由粉末的物理性质决定的，如颗粒粒径、粒形、颗粒间相互作用、空气包封、流化、筛分和环境/储存因子。由于不佳的粉体流动特性和加工设备的设计，可能会出现分离，形成空洞和拱形。对流动函数进行适当表征，即通过产生剪切力使堆积样品开始流动的应力的测量，可确保生产流程更加适合，并达到预期的产品均匀性。 通过分析测试和数据生成进行前期流动性参数鉴定，有助于建立CQAs，并可用于设定生产最终制剂过程的CPPs。 ZETA电位 大多数情况下，胶体颗粒表面都带有正电荷或负电荷。当对其施加电场，这些颗粒将会超与自身带电相反的方向移动。移动颗粒在激光的照射下，其散射光会因电泳迁移率产生多普勒频移。NanoPlus HD的软件，结合外差系统和光子相关法进行傅里叶变换获取相关函数，测试电泳迁移率，随后计算多普勒频移的量和zeta电位。 使用SCHULZE 剪切法和全新测试技术(SSSPINTESTER)测试FMC PH-102 MCC的无约束屈服强度结果对比 Spin Test FitSchulze-Johanson Av=2Vn sin(0/2)/入U=V/E <= nU/e...方程 △v：多普勒频移入：入射光波长V：颗粒移动速度U：电泳迁移率n： 折射系数E：电场n：粘度：zeta电位0：检则角e：介电常数 Saturn DigiSizer Il高清晰度数字粒度分析仪USP <429>， Ph. Eur. 2.2.31， JP 10 在样品颗粒粒度分布中，颗粒间的微小差异极大的影响着其生物药效率，流动性，流变性，药物输送和其他临界参数。Saturn DigiSizer II是一款最先进的激光粒度仪，利用最先进的光学及CCD技术，和超过三百万的检测器元件以提供高分辨率的测试。它能够提供高度的颗粒辨识度和分辨率。分辨率越高，就能够揭示出其他激光粒度仪无法检测到的更详尽的颗粒粒度信息，提供更为精确的测试结果。 测试数据可直接应用Mie定律进行分析，无需任何补偿算法以及单分布/多分布样品的调整。并且，直接测量还提高了测试结果的可靠性。另外， Saturn DigiSizer II是一款全自动的，包含专利液体样品制备系统的激光粒度仪。能够全自动的分散和通过液位控制自动稀释样品。通过软件控制样品制备、浓度、流动液面和分析后清洗样品池，都能够有效的限制操作误差产生的可能性。 Saturn DigiSizer ll 0.10%CV specs 50@ 0.07%CV 0.40%CV 超宽的测试颗粒粒度 标配和低体积配置中 “Micromeritics provided an excellent instrument (Saturn Digisizerll) which has performed as expected and has been reliable. Thecompany provides strong support and technicians come toperform both emergency and routine service when scheduled." R. Gary Hollenbeck， Chief Scientific Officer， UPM Pharmaceuticals， Inc. Research by TechValidate Nov 2014 可在不同的Saturn 可选MasterTech自动进 包含液体样品制备单 DigiSizer II仪器上 样器，可全自动分析多 快速获得详细的、 达18个样品，无需人员 材料分离和粉末剪切力 SPECTester分离度测试仪USP <1174>， Ph. Eur. 2.9.36， JP 18 SPECTester采用最先进的光谱法，对粉末混合的分离趋势进行定量测试，可测试的混合物组分最多可达6种。该仪器先模拟堆积形成过程，检测不同位置样品组分浓度的变化。同时还可以测试堆积边缘的某个组分的颗粒粒径变化。所获取的数据报告包括堆积边缘的组分浓度和均一性指数，利用这些数据可对混合物中每个组分的分离趋势进行对比。 o SSSpinTester 粉末强度测试仪USP <1174>， Ph. Eur.2.9.36 SSSpinTester采用离心力来测试粉末样品的无限制屈服强度。样品池位于离心转子上，通过旋转来产生压缩力/固结力和屈服应力。旋转速度决定样品所受的力。这种测试技术较传统测试方法有很多优势，例如：测试时间快，所需样品量少，可测试的固结压力范围宽。 测试所需样品量极少，每个数据点仅需0.5cc 直接测试获取数据，无 需使用数据外推法。 NanoPlus HD Zeta电位和纳米粒度测试仪USP <729>， BP 851， JP 16 NanoPlus HD配备70mW的激光光源，能够检测到混合物样品中的少量的团聚体。采用多点测试法，可为等电点、制剂稳定性和胶体系统均一性的探索提供真正的zeta电位值。 采用超高灵敏度的雪崩光电二极管检测器(APD)，能够对微量和极稀的样品进行检测，成功采集到精确的数据。软件还可生成用户定制的3D图，以便监测样品的变化，对比不同批次的样品，观察pH变化对样品的影响。 采用多点电泳迁移率检测法，消除了EOF效应的影响。另外，仪器具备宽泛的温度控制范围可确保蛋白质和生物制剂样品不变质，并且保持其生物活性。测试样品池采用平行电极的特别设计，可消除热效应对蛋白质和生物制剂样品的破坏现象。 ·脂质体和单克隆抗体胶体溶液稳定性研究.口腔和注射液稳定性的定量检测 ·纳米乳剂的药物代谢动力学药物传输研究 “This instrument has solved a particle size problem that wecould not so/ve with a different manufacturer's instrument...The NanoPlus software is easy to use and logical." William Betz， Senior Scientist at Sigma-Aldrich zeta电位范围无实际限制，羊品悬浮液浓度范围为0.001%到|40% 可测试颗粒粒度范围 采用与ISO 13321与 NanoPlus HD灵敏度 为0.1nm到12.3um，样 ISO22412相符合的 更高，分析时间更短 品悬浮液浓度范围为 光子相关光谱技术 0.00001%到40% 麦克默瑞提克i(上海))仪器有限公司 地址：上海市民生路600号船研大厦1505-1509室 邮编：200135电话：021-51085884 全国服务热线电话：400-630-2202 网址： www.micromeritics.com.cn in ie You O All Rights Reserved 2014.Micromeritics Instrument Corporation. Norcross，GA 30093.770-662-3636. Printed in the USA. 质量源于设计的目的是设计、开发配方和生产工艺，以确保产品达到预期的质量。质量源于设计的挑战在于需要精确、定量地测定材料/ 物理关键质量属性（CQAs）和单元操作关键工艺参数（CPPs）之间的函数关系，以及它们对成品剂型的作用。密度，孔隙度和比表面积都与药片/ 胶囊的力学性能相关，常用于控制生产过程中的关键变量，同时也是产品均一性和溶解性能的标志。