冻干机隔板温度均一性及测量方法、结果比较

冻干机隔板温度均一性及测量方法、结果比较

  冷冻干燥机(冻干机)由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。主要部件为干燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。冷冻干燥简称冻干，就是将含水物质，先冻结成固态，而后使其中的水分从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。

    当考虑到制药中的冻干技术时，最令人关注的是如何按照关键质量要求，生产出具有很好一致性的产品，这就需要确保生产过程的一致性。常见的做法是对冻干工艺进行工艺验证(PQ)。进行具体的产品PQ前，要在工厂确认冻干机性能，一旦安装到位，作为调试的一部分，还要再次进行操作验证(OQ)。验证应确保关键工艺参数按规定在允许误差范围内运行。对于冻干机，除了测试合格独立的和可控的变量外，还要测试隔板入口温度、腔室压力、时间，这有利于评估某些直接影响产品一致性的变量，其中一个重要的测量是隔板温度均一性，有时简称为隔板温度分布。

    隔板温度一般由电阻温度传感器(RTD)控制和监控，电阻温度传感器(RTD)被插入到热井，从入口到板层的一个热源中。隔板温度通常被称为隔板入口温度(隔板入口)。热量从从冻干机传递到产品，其发生在隔板表面到小瓶接口，测量隔板表面的实际温度是评估冻干机性能的关键。这些测量的隔板温度分布应与相关控制点进行比较，且隔板入口应确保在可接受范围和均一性。

    其中在这类验证中面临的最大挑战是，不受环境影响的测量实际的隔板表面温度的能力。温度测量设备可以分成两大类，直接测量和间接测量。直接测量是用固定温度传感器，通常是热电偶，直接测量隔板表面。但直接测量方法的缺点是温度传感器很难固定，很难保持在低温或高温的范围，并且通常需要对残留的粘合剂或胶进行大量的清洗。这种方法的主要优点是当操作正确时，该方法可以测量特定位置的表面实际温度。间接测量是温度传感器嵌入到一个放置在板层表面的导热材料中。

    有一些设备是采用间接测量原理。这种类型的设备主要缺点是测量的温度更容易受到腔室的环境影响。然而，这些影响可以由测试方法解决。间接测量的主要优点是可以稳固的放置装置并消除任何潜在的残留。

测量方法

研究是在冻干技术公司(LTI)进行的评估，根据使用的方便性和许多不同温度测量装置的有效性测量的板层温度均匀性。研究对象是一个2ft2的单隔板冻干机和一个24ft24隔板冻干机。虽然其他方法也进行了研究，但在此只是讨论最可行的方法，包括热电偶直接测量(热电偶装置)，铝块、铜块间接测量和Kaye：ValProbe(ValProbe) (P/N X2534)。

    热电偶装置通常被认为是隔板温度分布中的“金标准”，因为该测量是直接将传感器固定到隔板上。这里所用的方法是将热电偶固定到板层上，热电偶放置在两个交叉的4in管道胶带的交叉处，和热传导粘贴在一个1×1in的制冷中心带。还有使用带弹簧的塑料管来固定热电偶。综上所述，热电偶是非常难固定的，特别是在冻干机的背面。用于研究的LTI冻干机只有3ft深度，在商业冻干机使用这种的方法会更难。

    圆盘或不同的传导材料制成的“球”是一个简单的方法，用于间接测量方法，并且通常用于工业中的不同情况。热电偶或RTD是插入进去或粘贴在一个由热传导材料制成的扁平的圆盘上，一般导热材料选择铝或铜。然后将圆盘或球放置在隔板上。圆盘可以很容易的放置到隔板的适当位置。这种方法不需要清理残留在隔板上的粘合剂或胶带。在此研究中所使用的是2in直径的铝块或铜块，切成0.25in的厚度。绝缘胶带固定热电偶的尖端包裹在热传导的粘合剂中，并置于圆盘的顶部。

ValProbes是一个无线设备，并使用不锈钢基座和一个固定其上的RTD。该设备附有一个基座导热垫。导热垫减少到达稳定状态所需的时间，并确保特别是在真空条件下更准确的测量。类似于光盘，该设备可方便的放置在隔板的适当位置。相比于其他方法，有少许不便——需要对ValProbes进行编程，需要确保足够的电池电量，相对于其他方法，没有实时数据和上传数据到分析软件中。

结果比较

    显示了超过5h的间隔，分别在-55℃、5℃和50℃时的隔板入口的平均温度和测量的表面平均温度的差异。铝块与热电偶方法比较，在-55℃和5℃时差异最小。在50℃时，铝块相比于热电偶更接近隔板入口温度，这是由于热电偶没有稳固的附在隔板上。

    显示了超过1h间隔的隔板入口的平均温度，分别在-50℃、0℃和50℃情况，和3根热电偶胶带固定到铜块或3根热电偶胶带直接固定在隔板上测量的表面平均温度之间的差异。当系统内压强接近1个大气压时，铜圆盘的测量结果与直接粘在隔板上的热电偶的测量结果一致或者更好。但当箱体内压强下降了 200mm , 铜圆盘的测量结果就不如直接粘在隔板上的热电偶的测量结果。

    显示了20个ValProbes或热电偶，超过1h间隔的隔板入口的平均温度和测量表面平均温度之间的差异，分别在-50℃、0℃和50℃情况。对于 ValProbes，一般而言，在大气压或真空下的应用要比热电偶更好。当系统在真空下时，热电偶和ValProbes测量的隔板温度和隔板入口温度更接近。

    显示了20个热电偶和20个ValProbes在一个斜度至-50℃并维持在-50℃时的平均情况。热电偶到达-50℃并维持在-50℃花费了 0.75~1h的时间，而ValProbes花费了1.5~2h到达稳定。这种差异变化不明显，在稳定的最后半个小时里，最终读取的平均值差异在0.4~0.6℃之间。

结论

    隔板温度分布使用的热电偶直接粘贴在隔板表面，历来是测量隔板表面温度最有效的方法，因为提供了直接测量的数据。当获得一个好的测量时，直接测量是更准确和精确的。然而，使用热电偶的主要缺点是很难获得始终如一的好的测量。这可以通过图2中的图形看出，其中在50℃热电偶要差得多，相比于同样的热电偶在 -55℃和5℃.使用的粘合剂在50℃没能保持住，使热电偶脱离了隔板的表面导致读取的温度转变。

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