干货分享：干燥阶段条件、水分控制和崩解温度

干货分享：干燥阶段条件、水分控制和崩解温度

    冷冻干燥机(冻干机)由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。主要部件为干燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。冷冻干燥简称冻干，就是将含水物质，先冻结成固态，而后使其中的水分从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。冻干机起源于19世纪20年代的真空冷冻干燥技术经历了几十年的起伏和徘徊后，在最后的20年中取得了长足进展。进入21世纪，真空冻干技术凭借其它干燥方法无法比拟的优点，越来越受到人们的青睐，除了在医药、生物制品、食品、血液制品、活性物质领域得到广泛应用外，其应用规模和领域还在不断扩大中。为此，真空冷冻干燥必将成为21世纪的重要应用技术。 

1 干燥阶段条件  

    升华干燥的时间长短与产品的品种及分装的厚度以及升华时提供的热量有关，在产品品种及分装厚度已定的情况下，若要缩短时间，保证质量，就必须从加速热量传递着手。冻干箱的板层是产品获得热量的来源，而箱体内的压强则是产品获得热量的环境条件。长期以来, 由于国产冻干机的性能较差，各企业间又缺少相互交流，总以为冻干箱内的压强越低越好，其实并非如此。压强低当然有利于产品内冰的升华，但若压强过低，则对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。而当压强过高时，产品内冰的升华速度减慢，产品吸收热量将减少，于是产品自身的温度上升，当高于共溶点温度时，产品将发生溶化造成冻干失败。那么什么样的压强较合适呢，经验证明，冻干箱的压强在10 ～30Pa 时，既有利于热量的传递，又利于升华的进行。而要将压强严格控制在这个范围之内，没有好的冻干设备是不行的。目前国产冻干机多数没有此控制装置，加上控制检测仪表的灵敏度较差，使升华速度受到很大影响，所以若使用国产冻干设备，必须将各主要部件进行适当地调整改进，并增加真空控制装置，这样将大大缩短升华时间。  

    在解吸阶段，产品内冻结冰已不存在，因而可以将产品温度迅速上升到设定的最高温度，这样既有利于降低产品的残余水份，也可以缩短解吸干燥时间。从理论上讲，一旦产品内冻结冰升华完毕，产品的干燥便进入了解吸阶段，而在实际操作中，如何界定产品的两个干燥过程, 则很难把握。另外，在什么时候迅速提高产品温度, 对玻瓶的影响最小，也应加以考虑。经过多次试验探讨之后, 我们基本可以认定，正常情况下，产品在到达0℃时已进入了解吸干燥阶段；而在0℃以上时即使温度迅速上升，对玻瓶的影响也相对较小。

为了确保冻干产品质量，在冻干全过程运行即将结束前进行压力升高试验是很有必要的。具体方法是：关闭冻干箱和冷凝器之间的阀门，注意观察冻干箱压力升高的情况，如果冻干箱内的压力无明显升高，说明干燥已基本完成，冻干可以结束；如果压力明显上升，则说明还有水份逸出，还需继续进行干燥，直至再次试验时，压力无明显上升为止。一般在关阀后30～60 秒内，压力上升不超过3～8Pa，此时产品含水率通常约在0.4%～2%之间。在产品出箱前，箱内温度最好回复到室温，这样可避免产品出箱后冷却吸湿，另一方面也不会对房间温度造成大的波动。 

2 干燥阶段的水分控制

    干燥过程对水分的控制是保证冻干制剂质量的关键，说到水分控制我们必须先引入玻璃态转化温度（Tg）的概念，有些液体非晶态物料在被冷却固化过程中不经过相变，而是连续地固化成玻璃体，这个过程称为玻璃化转变，所对应的温度称为Tg。当物料到达这一温度时，很小的温度就可能引起冷冻浓缩液黏度的显著增加，同时冰的结晶停止。无论是第一、第二干燥阶段还是贮存中的制剂温度都必须控制在Tg以下，否则冷冻浓缩液将会发生流动，破坏了冷冻建立起来的微细结构，就会发生塌陷。对于冻干制剂药品水分含量的控制，水分含量越低，其Tg越高，药品越能长期稳定地储存，通常冻干制剂的水分含量要求控制在1％～3％之间，以保持稳定。用动力学方程计算可以选择冻干终产品更合适的水分含量，既能满足药品在保存期稳定的要求．又避免在生产中因过度干燥而引起能源浪费。另外，有研究表明瓶子的胶塞氯丁基橡胶塞要比溴丁基橡胶塞对水分的透过率高，故除了要选择适宜的湿度环境保存，也要选择合适的包装材料。  

冻干制剂在一次干燥后往往都要进行二次干燥，二次干燥又叫解析干燥，主要干燥一次干燥残留的一些未被冻结的吸附水和结合水，这些靠升华无法去除的水分要靠蒸发来去除，这部分水分一定量时会为微生物生长和某些化学反应的进行提供了条件，所以必须得到去除。最终冻干制剂含水量偏高主要原因 1）解析干燥时间太短，干燥温度太低；2）干燥层和瓶塞的流动阻力太大，半压塞太深，水蒸气不易析出。3）装量太厚，一般是10-15mm，不宜超过15mm。4）产品贮存期间，水蒸气通过瓶塞等包装不密封处进入。 

3 干燥阶段塌陷（崩解）温度(Tc)  

    冻干产品在升华干燥阶段，随着升华时间的增长，产品中会出现已干层和冻结层，这两层之间的交界面是升华面，随着升华的进行，升华界面不断向减小冻结层方向移动，干燥层厚度逐渐增加。已干层产品结构应该是疏松多孔的，并保持在稳定状态，以便冻结层升华出来的水蒸气顺利通过，是全部产品都能干燥良好。但某些已干燥的产品当温度升高到某一数值时，会失去刚性，变成粘性，发生类似塌方的崩解现象，使干燥产品失去疏松多孔的状态，堵塞了冻结层产品水蒸气升华逸出的通路，妨碍了升华的继续进行。于是升华速率变慢，由搁板供给冻结层的热量将有剩余，引起冻结层产品温度上升，当温度上升到共晶点温度以上时，产品就会发生熔化或产生发泡现象，致使冻干失败，这时的温度叫崩解温度。有些产品的崩解温度高于共晶点温度，升华时只需要控制产品温度稍低于共晶点温度即可；有些产品的崩解温度低于共晶点温度，这样的产品应以控制崩解温度为准，在较低的温度下升华，势必要延长干燥时间。产品的崩解温度取决于产品本身的物性和保护剂的种类。混合物的崩解温度取决于各组分的崩解温度。因此在选择产品的冻干保护剂时，应该选择具有较高崩解温度的材料，使升华干燥能在不太低的温度下进行，以节省冻干时间和能耗，提高生产率，降低成本。

    产品的崩解温度不好测，只有在冷冻干燥显微镜下直接观察得知，表1给出一些物质的崩解温度值。

    上面我们共提到的温度点有共晶温度、崩解温度和玻璃态转化温度。一般来说，崩解温度Tc比共晶温度Te稍高，也有少数产品崩解温度Tc比共晶温度Te低。共晶温度Te比玻璃转化温度Tg高。一般Tc要比Tg高20K左右。DSC是传统的测定Te和Tg的方法，迅速、精确、样品用量少、灵敏度高。Tc只能通过冻干显微镜测得。值得注意的是，有些物料没有或不需要研究Tg，有些物料没有Tc。这几个温度参数只与物料的成分、性质和加入的添加剂成分、性质有关，受工艺过程参数影响不大。对于具体物料，如果查不到需要的有关数据，这时测试相关的参数是有必要的，而研究这些参数的测试方法和测试结果的正确性是很重要的。

    真空冷冻干燥技术在生物工程、医药工业、食品工业、材料科学和农副产品深加工等领域有着广泛的应用。药品冷冻干燥包括西药和中药两部分。西药冷冻干燥在国内已经得到了一定的发展，很多较大型的制药厂都有冷冻干燥设备。在中药方面，目前还只局限在人参、鹿茸、山药、冬虫夏草等少量中药材的冻干，大量的中成药还没有采用冻干工艺，与国外差距较大。 在生物技术产品领域，冻干技术主要用于血清、血浆、疫苗、酶、抗生素、激素等药品的生产；生物化学的检查药品、免疫学及细菌学的检查药品；血液、细菌、动脉、骨骼、皮肤、角膜、神经组织及各种器官长期保存等。 

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