专家访谈︱Ben C Collins：未来5-7年质谱分析继续在蛋白质组学占据主导地位

　　本期专家访谈Ben C Collins教授给我们讲述DIA方法的开发和应用，以及对蛋白质组学领域未来发展的看法。

　　Ben C Collins

　　英国贝尔法斯特女王大学生物科学学院教授

　　主要从事定量蛋白质组学研究，研究方向主要集中在三个方面：数据非依赖采集的质谱方法(DIA)开发和应用；蛋白质相互作用网络和蛋白质复合物分析中的方法开发和应用；在宿主-病原体生物学、先天免疫、癌症生物学和药物发现中的应用。

　　DIA的优势是什么，还有哪些问题亟待解决?

　　在早期阶段，DIA获得认可面临的挑战之一是软件工作流程的复杂性。幸运的是，随着时间的推移，这一挑战已基本得到解决，DIA 数据分析也变得更加容易。数据采集过程本身变得更加简单，现在的方法也可以得到令人印象深刻的结果。特别是随着仪器的进步和新的分析采集方法的出现，许多基本问题已经得到解决。

目前的重点应该是展示DIA的实际应用和优势，这包括进行广泛的基准测试和成功的示例展示。虽然持续的技术发展很有价值，但最紧迫的任务是有效利用现有技术。因此，应高度重视DIA技术的推广应用。DIA 最显著的优势是其已证明的有效性，它已被证明是一种可靠且稳健的蛋白质组学研究方法。

在我目前的工作中，我对DIA在规模化蛋白质相互作用研究和化学蛋白质组学中的应用特别感兴趣，并启动了与参与药物发现的制药公司的合作。过去，这些公司在蛋白质组学方面投入了大量资金，但技术还不够先进，无法满足他们的需求。然而，我们现在正处于 DIA 可以为药物发现提供有价值线索的阶段。我们与这些行业合作很有前景，因为可以帮助他们识别有用的化合物、进行筛选并做出明智的决策。这是 DIA 如何为药物发现和其他领域的实际应用做出贡献的一个很好例子。

　　您如何看待蛋白质组学领域学术界与工业界的关系?

　　在考察蛋白质组学领域学术界和工业界的关系时，有必要分别考虑供应商和制药公司。

从供应商看，我必须说学术研究人员和供应商之间的合作非常成功，双方都需要彼此的专业知识。我们一直与各种供应商合作，开发方法和应用的学术研究人员与开发仪器的供应商之间的协同作用是显而易见的。

但与医药行业的关系却有些不同。近年来，药物发现领域发生了转变，开始认识到蛋白质组学可以为其工作带来价值。这种认识的转变在为制药公司提供服务的合同研究组织 (CRO) 数量不断增加中得到体现。这些 CRO 正在扩大并展示其对制药行业的作用。

此外，有一种趋势是基于蛋白质组学技术建立药物研发公司。此类公司从风投获得大量资金的例子有很多。这些公司认为，他们独特的蛋白质组学技术可以显著帮助确定化合物的优先级、进行化合物筛选以及推进药物开发的各个阶段。这一趋势表明蛋白质组学技术在行业中变得越来越有价值。

然而，在促进学术机构和制药公司之间的关系方面还有改进的空间。例如制药专业人士较少参与会议上的演讲报告。我们这样的组织提供了弥合鸿沟的机会，召开化学工程、蛋白质组学和药物发现领域的研讨会和活动等举措有助于提高知名度，加强学术界和制药界之间的联系。这种积极主动的方法可以进一步推动蛋白质组学技术与药物发现过程的整合。

　　应该如何看待 AlphaFold 和 ChatGPT 等人工智能工具?蛋白质组学和人工智能如何共同激发更大的进步?

　　从根本上讲，人工智能已经在质谱数据处理、信号预测、物理化学性质预测和分类任务等任务中展示了其实用性，这些应用已经显示出巨大的前景，并且已经为蛋白质组学领域做出了贡献。这种趋势可能会持续并扩大，进一步增强我们的数据分析和解释能力。然而，当涉及到揭示生物学机制等更复杂的问题时，人工智能的应用仍然是一个悬而未决的问题。

例如，AlphaFold 在预测蛋白质结构方面的成功是一项重大成就，但将人工智能模型应用于深入理解生物学机制是一项更具挑战性的工作。一个关键挑战在于人工智能模型的“可理解性”。无论是在生物学还是在一般的人工智能应用中，了解人工智能系统如何得出结论和预测都是至关重要的。“可理解的智能”一词强调了这种需求。能够解释人工智能生成的见解背后的推理非常重要，尤其是在涉及复杂的生物系统时。从本质上讲，人工智能在蛋白质组学和生物学中具有多个层面的适用性。它已经在数据驱动的任务中证明了自己的价值，并且可能进一步扩展到预测药物敏感性或进行生物学预测等领域。然而，从人工智能模型中获得机械理解和真正的生物学见解是一项更具挑战性的工作。它需要解决与模型透明度和可解释性相关的问题。

随着我们的前进，科学界应该将人工智能视为一种强大的工具，并共同努力，利用其潜力获得更深入的生物学见解。尽管还有一些挑战需要克服，但人工智能有能力在未来几十年内推动蛋白质组学和生物学的重大进步。

　　您认为全球蛋白质组学研究人员应该如何合作实现“π-HuB”计划的目标?

　　“π-HuB”计划无疑是一项具有全球影响力的开创性举措，科学界也渴望共同努力，为该项目做出积极的贡献。目前，该项目还处在讨论制定具体的合作机制和形式阶段。为了推进这种合作，科学家必须与政策制定者和政府联络沟通以获得必要的支持和资源。“π-HuB”计划国际合作将通过持续的讨论和规划继续完善。从本质上讲，虽然具体的合作结构尚未完全确定，但中国和国际科学界的共同承诺，使实现“π-HuB” 计划宏伟目标变得更有希望。

　　您对蛋白质组学领域未来5-10年的发展有何预测?

　　预测科学的未来总是充满挑战，但我可以对未来 5-10 年蛋白质组学领域的潜在发展提供一些见解。令人感兴趣的领域之一是基于质谱的方法和非质谱方法之间的平衡。我们正在见证基于亲和力的方法、纳米孔测序和单分子方法等技术的进步。关于哪种方法进展更快并有可能主导该领域的争论仍在继续。然而，重要的是不要教条地选择自己喜欢的方法，而是让数据来决定。

在未来 5-7 年中，质谱分析可能会继续占据主导地位，但除此之外，其他方法也可能会占据主导地位，每项新技术都应根据其优点和缺点进行评估。另一个有进步空间的领域是研究蛋白质复合物和翻译后修饰的无偏性方法。目前，这方面的大规模检测方法还比较有限，需要进行创新。

此外，蛋白质组学还有更广泛应用的潜力，特别是在药物发现和开发方面。在这方面，蛋白质组学可以成为宝贵的资源，并且其应用还有显著增长的空间。制药行业越来越认识到蛋白质组学在决策过程中的效用。在临床应用方面，蛋白质组学在发现工作方面具有巨大的潜力。然而，关于是否在临床环境中使用质谱或选择其他平台的争论仍将继续。这两种方法都应该探索，并根据实用性和有效性选择最合适的一种，常规且简单的技术可能更适合临床检测。值得注意的是，长期以来人们一直希望将高分辨率质谱技术整合到临床环境中。虽然这一目标过去设定为 10 年，但事实证明实现这一目标具有挑战性。供应商和研究人员一直在努力实现这一目标，但在临床实践中广泛采用的时间表仍不确定。总之，蛋白质组学领域是动态且不断发展的。未来 5-10 年，技术、应用领域和方法可能会取得进步, 灵活性、数据驱动的决策和创新对于塑造蛋白质组学研究的未来至关重要。