走向临床的代谢组学——访中科院大连化学物理研究所许国旺研究员

1999年，英国帝国理工的Jeremy Nicholson教授定义了代谢组学(metabonomics)。短短20年时间，代谢组学这一组学研究领域的后起之秀，已成为当下科研领域中的“明星”。近年来，代谢组学热度不断攀升，不仅越来越多的国内外科研团队投入其中，同时也因其在精准医学和相关健康领域的广阔前景，受到临床医生、资本投资等团体的广泛关注。

　　当前，我国代谢组学研究的发展情况如何?被业内寄予厚望的代谢组学与临床的距离还有多远?分析化学家与临床医生在代谢组学领域如何携手并进?近日，仪器信息网编辑特别采访了国内代谢组学领域的代表学者之一，中国科学院大连化学物理研究所许国旺研究员，深入了解他和他眼中的代谢组学。

中国科学院大连化学物理研究所许国旺研究员

　　阴差阳错开始的代谢组学研究

　　许国旺课题组是国内最早开展代谢组学相关研究的团队之一，在国内外代谢组学研究领域享有盛誉，殊不知他其实是阴差阳错才走入这个研究领域的。1991年，许国旺在大连化物所取得分析化学博士学位并留所任职，从事分析化学相关研究。1995年，他获得马普(Max-Planck-Institut)研究基金前往德国Tuebingen大学医学院工作。“当时，我想要从事与人体健康有关的研究，就决定去医学院。”在德国，许国旺的研究方向是尿液中代谢产物跟人体健康之间的关系。1997年，他回到大连化物所继续担任题目组长，并把这个课题继续了下去。

　　2002年一次偶然的机会，中科院上海生化细胞所的吴家睿研究员来访。在交流过程中，“吴家睿跟我说，‘国旺，你现在做的这个东西很时髦，叫代谢组学’，这是我第一次听到这个名词。”通过查阅相关论文，许国旺了解到，这是1999年帝国理工的Jeremy Nicholson教授提出来的一个新名词。自己已置身其中，居然不知，“惭愧”!也是在2002年，在所里的支持下，他的题目组名正式变更为“生物分子高分辨分离分析和代谢组学”。

　　从方法学到临床应用

　　许国旺表示，代谢组非常复杂，高分辨质谱是目前代谢组学最常见的研究工具，但是做一次样本分析，产生几千到几万个信号，其中可能只有百分之几被鉴定出来，建立高覆盖度的定性定量分析方法是研究人员面临的首要难题。此外，方法的重复性问题也是一大困扰，同一批样品分两次检测，数据可能有差异；同一批样品不同实验室做，数据可能很不一样。

　　最初，因为分析化学的专业背景，课题组主要的工作放在方法学上，先后研究了数十种代谢组学方法。其中，最具代表性的就是团队提出并发展的拟靶向代谢组学方法。

　　许国旺提到，代谢组学分析的主要策略有非靶向和靶向两种：非靶向，具有覆盖面广的优点，可通过高分辨质谱获得丰富的代谢组学信息，但是数据复杂、重复性差；靶向，是传统质谱定量的金标准，利用三重四级杆质谱，稳定性高，但是通常只能检测已知的化合物，覆盖度低，难以分析未知组分。“所以最初我们就设想，能不能将这两种方法的优点结合起来，这样就可以实现非靶向方法的高信息量以及靶向方法的高灵敏度和高数据质量的有机结合。”

　　由此，2012年，许国旺团队首次发表拟靶向代谢组学的概念，该方法结合了传统的靶向和非靶向方法的优势，在方法建立时，用高分辨质谱获取代谢物的离子对信息，而在实际样品分析时采用靶向的多反应检测(MRM)方式测量代谢物的丰度，该方法覆盖度高、线性和重复性良好，而且不需要标样来限定检测的代谢物。在接下来8年时间，许国旺团队进行了不断摸索和拓展，不仅开发了相应的自动挑选离子对的软件，还将该方法从代谢组学拓宽到了脂质组学。近期，许国旺团队还将该方法进行了系统总结和提升，相关结果形成范本发表于2020年6月的《自然-实验手册》(Nature Protocols)。现在，这种拟靶向的思路和方法，已被更多研究团队采纳和拓展。

　　除了大量的方法学研究之外，许国旺也表示，仅仅研究出方法，没有应用也不行。代谢组学是一个生命科学研究的基础平台，最重要的一个应用方向就是在临床领域。为此，许国旺团队与临床医院开展了多方合作，将团队的代谢组学平台与临床需求紧密结合起来，做了大量的研究。

　　代谢组学需要强强联合

　　谈到代谢组学在临床中的应用，可谓是当下最火热的研究领域之一。作为几大组学中最年轻的成员，相较于基因组、蛋白组，人们对代谢组重要性的认知要晚一些。代谢组处于基因调控网络和蛋白质作用网络的下游，代表了生物动态系统中最下游的阶段。代谢组学研究的是生物体内分子量小于1500的小分子代谢物组成的时空变化。相较于其他的组学，代谢组学反映了在生命体中已经发生的事件，因此能够更准确提供的是生物学的终端信息，这也使得代谢组学与临床的距离更接近。“基因组可以告诉我们基因发生了什么变化，但是基因出问题，人不一定一定发病；相反，一旦代谢异常，那么疾病肯定要发生了或已经发生了。”

　　如何将代谢组学平台与临床需求紧密结合起来，许国旺表示，第一，可以在代谢层面做疾病分型；第二，可以做潜在的疾病标志物的发现；第三，做代谢重编程研究;第四，就是通过研究代谢异常，找到新的治疗靶点。在这些方面，近年来，许国旺和大量临床团队展开合作。

　　比如，许国旺与郑州大学第一附属医院合作，就成功揭示了慢加急性肝衰竭的代谢重编程机制，并找到了通过代谢干预治疗肝衰竭的新方法。“这是一个非常让人振奋的例子，代谢组学在实际的临床治疗中起到了作用。”许国旺介绍，慢加急性肝衰竭是一种死亡率非常高的疾病，肝移植是最有效的治疗手段，但肝源有限。而这次的合作研究，通过代谢组学的方法，找到了慢加急性肝衰竭的异常代谢特征，并据此提出了新的治疗方案。“我们找到了这个代谢异常，临床医生余祖江教授一看，就找到了一种原来应用于心脏病治疗的药物-脂肪酸氧化抑制剂：曲美他嗪，可以用来干预这个异常。”在郑大一院，这个新的治疗方案一直在做临床试验，从结果来看，曲美他嗪显著改善慢加急性肝衰竭患者的临床预后，3个月的总体死亡率明显降低。

　　“在代谢组学领域，合作是非常必要的。”许国旺强调，每个团队都有自己擅长的领域，对于临床的问题，一定需要临床的医生参与进来。据统计，近5年，有超过60个医院曾与许国旺的代谢组学平台进行联合研究，其中很多都是全国很有名的三甲医院，如上海的瑞金医院、东方肝胆医院等等。除此之外，他也同很多其他的相关机构展开了深入合作。

　　最近，许国旺也和岛津展开合作，建立了代谢组学创新实验室。许国旺表示，自1996年开始，他与岛津一直保持着良好的合作关系，双方关于科研创新、人类健康等方面的理念是一致的。去年10月，岛津在中国成立创新中心，聚焦临床诊断、科研与组学、营养与安全、生物与制药、环境与能源五大行业，加速科研成果孵化，进一步加深了和中国科学家之间的合作。创新中心聚焦的领域，与许国旺的研究领域不谋而合，也使得本次合作得以开展。

　　谈到未来的合作，许国旺提到，代谢组学是一个冉冉升起的朝阳行业，也是质谱仪器未来应用的重点，但在实际的使用中，现有商业化仪器很难满足需求。在许国旺的实验室，经常需要对国外进口的先进仪器进行改造，并开发新的方法。通过合作，许国旺希望能与岛津一起，开发更适合于代谢组学和临床使用的质谱硬件或方法。另一方面，在应用领域，双方也将合作选择1-2个临床项目开展合作，希望能够最终转化为临床可用的试剂盒，真正应用在实际中去。

　　代谢组学：在解决临床问题中有无限潜力

　　从最初时髦的新名词，到现在生命科学乃至临床研究中的大热点，代谢组学只用了短短的20年。“我们确实看到了这种趋势，代谢组学的研究正以指数型上升。”近些年，代谢组学在国内热度空前，许国旺近期曾做过统计，使用质谱做代谢组学相关的论文数目，中国目前已经在世界范围内居于首位。代谢组学相关研究队伍，近年来在国内也越来越多。无论从科研群体规模、发表论文数量还是申请项目数量等方面看，代谢组学在国内确实“火了”，预示着一个快速的发展。

　　近几年，代谢组学在解决临床实际问题的时候显示出了很高的潜力，这也使得临床领域对代谢组学非常关注，许多医院都将代谢组学作为一个基础研究平台在建设。许国旺表示，一方面，医生们希望能够使用代谢组学的研究方法，发现并建立一些新的诊疗方法，使患者受益；另一方面，对于一些传统的生化指标，如氨基酸、肉碱、维生素D、同型半胱氨酸等，通过靶向的方式来进行高通量的常规临床检测。

　　许国旺形容代谢组学正处于“青少年阶段”，我们看到了其发展的无限潜力和迅猛的上升势头，但是作为一个年轻的学科，它也面临着许多要解决的问题。除了方法学上还面临的一系列难题之外，如单细胞、少量细胞、极少量组织、大批量临床样本分析等；面对临床，代谢组学还要解决如何满足临床医生需求，通过沟通合作，真正能使代谢组学的研究结果去解决临床实际、实现转化等问题。

　　许国旺表示，代谢组学的研究和真正的临床应用实际上是两个不同的概念，有不同的关注点。代谢组学研究的重点在于发现和创新，我们通过代谢组学找到新的疾病标志物或治疗靶点，再把这些获得的信息提供给临床专家。但是什么样的临床信息更重要、得到的信息如何用，临床医生更有发言权。将临床问题转化为代谢组学科学问题，以及将代谢组学成果转化为医院实际可以应用的技术方法都需要做很多工作。虽然从整体上来说，代谢组学现在还没办法像基因组学那样很成熟地应用在临床服务中，但另一方面，也让人看到了非常美化的前景，并取得了一些与临床紧密结合的成果。如现在已经在临床中很普及的新生儿代谢疾病筛查，就是代谢组学在临床中应用最成功的案例。

　　后记：

　　在采访中，许国旺一直在强调实际应用的重要性。他认为，如何将临床问题通过代谢组学研究，转化为实际能让病人受益的东西，是代谢组学研究的关键。“科研最后还是要落地到实际中去，这才是我们的终极目标。”

　　关于岛津中国创新中心

　　岛津中国创新中心成立于2019年10月，是岛津制作所全球范围内的第四个创新研发中心，是基于2015年10月成立的岛津中国质谱中心而建立的，其定位为携手用户研发最尖端的应用与技术、迅速应对用户的需求及法规的变化、基于市场需求开发新的系统三个方向。岛津希望通过全球创新中心的设立，使岛津的服务、产品更加系统化，从技术到产品整个过程中都可以给客户提供更多的帮助，成为科学家成果转化的加速器。

　　岛津公司成立已有144年，而创新始终是公司发展的基础。在一份第三方的数据统计中，岛津公司在拥有专利数量方面在业界位居全球第二位。而且，2002年岛津公司的田中耕一荣获了诺贝尔化学奖，开创了公司研究人员获奖的先河。如今，在面临新的发展机遇之时，岛津公司希望与中国广大用户合作、共同为国家、社会、经济等发展贡献力量。