甲磺酸多拉司琼

遗传毒性（Genotoxicity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不参考诱发该变化的机制，又称为基因毒性。遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities, GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变型杂质和其他类型的无致突变性杂质。致突变型杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致NDA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质[1]。目前遗传毒性列表中有1574种致癌物质，亚硝胺类、磺酸酯类和苯并芘类等属于高遗传毒性物质。近年来，出现多起已上市的药品中发现遗传毒性，继而被召回的案例。　　例如某制药企业在欧洲推出的抗艾滋药物Viracept(nelfinavir mesylate)，EMA在2007年7月暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标。经自查，发现存储罐中乙醇残留，放置3个月导致甲磺酸乙酯达到2300ppm，去掉存储罐，增加对甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm，EMA对新工艺重新评估，对工厂进行现场检查，2007年10月重新获得上市许可。2018年7月，欧盟药品管理局报道在其对某企业含有ARB药物缬沙坦原料药的药物抽查汇总发现了杂质NDMA，其平均含量达66.5ppm，超过欧盟标 准0.3ppm。随后全球已有包括美国，加拿大，挪威，德国等22个国家召回共2300批该企业的含有沙坦类原料药的降压药。相关药企沙坦原料药中的NDMA经推断疑似来源于药物合成过程中使用的溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与亚硝酸钠在酸性条件下反应产生的微量副产物，即NDMA。随后FDA发布了GCMS测定NDMA和NDEA的方法。2019年3月，又一种亚硝胺类杂质（NMBA）在ARB药物氯沙坦中被发现，但是该物质不能直接被GCMS测定。 9月FDA发表声明，在雷尼替丁中发现NDMA，但是不适用于GCMS方法测定。原因是雷尼替丁结构中，硝基和二甲胺在高温下从母核解离，结合成NDMA，对GCMS法测定产生干扰。 　岛津中国创新中心，不仅致力于科研领域，同时时刻关注各行业的发展和社会的需求，秉承着以科学技术向社会做贡献的宗旨不断前行。本项目针对部分亚硝胺类和磺酸酯类遗传毒性杂质在药品原料药中的测定提供检测方法，为行业客户提供参考。针对客户比较关心的几种遗传毒性杂质分别建立了方法，并完成完整的方法学验证。　　2019年6月，创新中心率先推出遗传毒性杂质NMBA（N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸）LC-MS/MS解决方案。与此同时，对NDMA和NDEA的研究也已在《分析试验室》2020年39卷2期上发表杂质上发表；关于NMBA的研究已在《中国药学杂志》2020年55卷3期上发表。如下将上述研究报告分别简述，供行业客户参考。 1. HS-GC-MS检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，建立了原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的同时测定方法。在10~500ng/mL浓度范围内各组分线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，100ng/mL标准品溶液连续进样6针，各组分峰面积RSD均小于2.40%。阴性空白样品在40，80，160ng/mL加标浓度时，回收率为100.6%-104.6%，阳性空白样品回收率为101.8%-108.7%。该方法简单方便，顶空进样不污染气化室，能够有效的检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的含量。 2. 岛津中国推出氯沙坦钾中N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）解决方案 　　本文利用岛津公司LCMS-8050高效液相色谱-三重四极杆质谱联用仪，建立了原料药中氯沙坦钾中NMBA的测定方法。该方法中NMBA在0.1 ~ 50.0 ng/mL范围内线性关系良好，日内和日间的精密度保留时间和峰面积的重复性良好(RSD均小于1.10%，n = 6和n = 18)，在低中高3个浓度的平均回收率在94.40 ~ 98.04%之间。该方法简单方便，能够快速有效的检测氯沙坦钾原料药中NMBA的含量。 3. GC-MS内标法测定甲磺酸中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~10000ng/mL浓度范围内甲磺酸甲酯线性关系良好，在1~100ng/mL内甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于3.33%。样品在650，850，1000ng/mL加标浓度时，MMS回收率为91.85%-103.09%，在10ng/mL加标浓度时，EMS、IMS回收率为92.21%-105.93%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中MMS、EMS和IMS的含量。 4. GC-MS内标曲线法测定甲磺酸中甲磺酰氯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酰氯的方法并完成方法学验证。在1~5000ng/mL浓度范围内甲磺酰氯线性关系良好，相关系数达到0.999，样品平行测定6次，计算组分含量RSD为1.19%。样品在320，400，480ng/mL加标浓度时，甲磺酰氯回收率为100.09%-109.84%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中甲磺酰氯的含量。 5. HS-GC-MS法测定甲磺酸倍他司汀中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲磺酸倍他司汀原料药中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~250ng/mL浓度范围内MMS和EMS线性关系良好，在1.5~250ng/mL内IMS线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于2.40%。样品在80，100，120ng/mL加标浓度时，MMS、 EMS和IMS回收率在93.86%~112.21%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸倍他司汀中MMS、EMS和IMS的含量。 6. HS-GC-MS法测定甲苯磺酸舒他西林中甲苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲苯磺酸舒他西林原料药中甲苯磺酸甲酯（MTS）、甲苯磺酸乙酯（ETS）和甲苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MTS和ETS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内ITS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.998以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于4.50%。样品在20，40，60ng/mL加标浓度时，MTS、 ETS和ITS回收率在92.50 %~108.13%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲苯磺酸舒他西林中MTS、ETS和ITS的含量。 7. HS-GC-MS法测定苯磺酸氨氯地平中苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定苯磺酸氨氯地平原料药中苯磺酸甲酯（MTS）、苯磺酸乙酯（ETS）和苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MBS和EBS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内IBS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于5.46%。样品在5，10，15ng/mL加标浓度时，MBS、 EBS和IBS回收率在85.4 %~104.70%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测苯磺酸氨氯地平MBS、EBS和IBS的含量。 [1] 《中国药典》2020年版四部通则增修订内容：遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）

前期回顾上期里我们一起认识了一下量子阱，了解了量子阱的概念及基本构造，利用蔡司sigma 500场发射扫描电子显微镜对量子阱材料界面结构进行观察，得到较好的背散射图片，本期在七夕节来临前夕，我们将用这篇文章点醒那些不善于表达爱的男人，一起来关注一下最近深受女性朋友追捧的一类首饰——潘多拉，come on，跟着小编走，我们一起来探索潘多拉的秘密吧！序 言仿佛是一夜之间，中国顾客，尤其是年轻女性，开始追捧一个名为Pandora（潘多拉）的轻奢珠宝品牌。那一颗颗色彩缤纷、造型多样、材质各异、价位适中的串珠，无疑对每一个少女心未泯的女性来说，都有着强大的吸引力。也许你会说，我购买是受到了网络、旅行、朋友的影响，不可否认，如今对于许多中国消费者来说，Pandora是个火热的新品牌。但究竟令它火爆的秘密是什么呢？一、潘多拉的故事 每件宝物都会有个传奇的故事，潘多拉（Pandora）寓意“被赋予一切天赋的”。潘多拉是宙斯创造的第一个人类女人，传说普罗米修斯从天上盗火种送给人类，人类学会了使用火，宙斯十分恼火，为了抵消火给人类带来的巨大好处，宙斯决定要让灾难也降临人间。命令火神赫菲斯托斯（Hephaestus）创造了一个美丽的女子潘朵拉 (Pandora) ，并让诸神慷慨解囊以使潘朵拉可以轻易诱惑到凡人。智慧女神雅典娜 (Athena) 给了潘朵拉华美的服饰，爱神爱芙罗黛蒂 (Aphrodite) 赋予潘朵拉美貌，魅力女神们把赫菲斯托斯创造的一条项链送给了潘朵拉。宙斯给了潘朵拉一个盒子，可是不准她打开，然后把她送到了人间，潘朵拉有着强烈的好奇心，她最终没能经受住诱惑，打开了盒子。当她往盒子里张望的时候，所有后来让人类痛苦的疾病、恶魔等都从盒子里逃出来了，幸好，最后盒子里还有1个美好的精灵，代表着希望和机遇。于是，潘朵拉珠宝 (Pandora) 应运而生，她代表着幸运和希望。二、潘多拉的款式切面湖红色琉璃串珠猫眼紫色切面锆石串珠时尚湖蓝色水滴面串珠繁星闪耀固定扣串珠潘多拉（Pandora），由金匠珀因法德森(Per Enevoldsen)和他的妻子温妮(Winnie)于1982年在丹麦哥本哈根创立。潘朵拉 (Pandora) 的理念是创造出做工精美、妩媚动人、充满当代气息的组合式珠宝，帮助女性实现一种于人群之中仍能凸现个性、卓然出众的出色效果，让她们通过“设计”自己的珠宝，表达自己的个性。三、扫描电镜下的潘多拉扫描电镜下，我们的潘多拉就没有肉眼看到的那么绚丽多彩了，不过我们也看到简单的心形、绚丽的宝石、首字母缩写、五角星的放大图像，每种标志总能获得个性鲜明的搭配效果，述说自我的个性故事。其中我们看到几个缩写，S925我们都知道是纯度银92.5% ，而ALE是什么呢，ALE是Algot Enevoldsen的缩写，Algot Enevoldsen是PANDORA创始人Per Enevoldsen父亲的名字。为了验证潘多拉串珠的参数信息是否正确，我们利用蔡司Gemini 300场发射扫描电子显微镜对切面湖红色琉璃串珠表面材料做了能谱分析，结果如下，位置1处主要成分是银，银的含量是92.02%(wt%)，在误差范围内，说明达到S925的标准，还有硫、碳等元素，说明发生了氧化，位置2处是琉璃部分，经检测，主要成分是SiO2。后 记现在大家对潘多拉的微观世界有了一定的认识吧，是不是很炫酷，有没有发现原来扫描电子显微镜离我们的日常生活是如此之近，扫描电镜不止枯燥的科研，还有美和远方，想不想跟着小编继续去探索，那就继续锁定蔡司扫描电镜吧！下期有什么精彩内容呢？敬请期待吧！

前期回顾在往期，我们一起揭秘了潘多拉的秘密，独特的标志，个性的造型，受到了无数女性的青睐，进而我们利用蔡司Gemini 300场发射扫描电子显微镜观察表面的形貌，并对表面材质做了能谱分析，对于其中的参数也得到了验证，本期我们来辨一下真假潘多拉。序 言Pandora（潘多拉）一根基础链，每一颗灵动的小珠子，串出一串串不一样的味道，如同官网说的那样，从此，开始纪录生命中每个动人时刻，庆祝生命中每个难忘时刻。潘多拉自流行开始，一直有着挥之不去的吸引力，成为年轻女性追捧的轻奢饰品。或许单看某一粒珠子、或者某一根单链，无法让你觉得吸引，但是当你通过自己的创意、喜好、心情去自由搭配出与别人截然不同的手串并且是记录自己心境的手串，这时对她的喜爱就不仅仅只是对于一串首饰的喜爱了。正是由于其个性化的设计和独特的创意，在奢侈品和珠宝消费疲软的市场环境下，Pandora（潘多拉）过去四年的年销售额均实现两位数增长，利润平均保持高双位数增长。2016年下半年，Pandora集团市值一度突破1000亿人民币。截止至目前，Pandora已迅猛发展成为全球销售量第三大的珠宝品牌，亦是全球最大的金银珠宝制造商。不过相信大家都知道一个道理，品牌越火，假货越多，市面上势必会出现假的潘多拉，那我们该如何识别呢，欢迎来到欧波同的潘多拉世界，我将手中缤纷的珠子们一一连起，与你们分享，如何找到那一串真正的味道。一、宏观鉴定法宏观鉴定法，即目鉴，区分潘多拉真假主要是看刻字是否清晰，字体排列的孤度，以及用料和质感等，我们来看个特别容易区分的细节，不要只看刻字清晰就认为是正品，做工好的仿品刻字也很清晰，但是s925的刻字格式上是有区别的。我们来看一下下面的对比图片，假货的s和925之间每个字都空隙均匀，每个字之间的空隙特别均匀的就是假货；真正的正品实际上字母s和数字925之间有一点略大于其他空隙的空隙，像是一个空格。这个辨别点很有效，但大家一定要仔细看，绝对是间隔大于其他数字间的间隔，有些做工很差的，明显就能看出是假珠。对于高仿的，这种方法就不适用了。二、微观鉴定法当然除了目鉴法，还有相当多靠仪器辅助的鉴定方法，仪器鉴定法最常用的当然是用扫描电镜了。首先我们来看一下刻字部分，如图1、图二所示，在扫描电镜下，我们看到真假潘多拉的s925刻字的间隔也是不一样的，我们也更易看出刻字的做工，很明显图3做工更精细，而图4做工比较粗糙，真假一目了然。图一图二图三图四我们继续采用蔡司场发射扫描电子显微镜对成分做分析，显而易见，假的潘多拉和真的潘多拉Ag的纯度是不同的，但是由于其是高仿品，所以银的含量还算是比较高的，通过我们的成分鉴定，可以更确定你的饰品是真是假，有了我们的鉴定手段，相信大家就不会受骗了。后 记大家在跟着小编一起走，带你玩转时尚圈，不多说，喜欢的记得关注我们，你会离时尚更近一步！下期有什么精彩内容呢？敬请期待吧！