简介

众所周知，1,3,4-噁二唑（1,3,4-Oxadiazoles）是一类重要的杂环化合物，也是药物分子以及有机合成中常见的杂环砌块。[1] 1,3,4-噁二唑杂环是呋喃的衍生物，其中两个亚甲基被两个氮原子取代。用两个氮原子取代这两个亚甲基会降低环的芳香性，市得到的噁二唑环表现出共轭二烯的性质。另一个杂原子由于诱导作用对噁二唑形成弱碱。在亲核取代反应中，氢原子被亲核试剂取代。

合成

1,3,4-噁二唑的常用合成路线包括酸肼（或肼）与酰氯/羧酸的反应，以及使用各种脱水剂如三氯氧化磷、亚硫酰氯、五氧化二磷、三氟甲酸酐、多磷酸直接环化二酰基肼，以及酸与（N-异氰氨基）三苯基磷烷的直接反应。

应用

药物化学

许多1,3,4-噁二唑衍生物因其良好的生物和药理活性[2]广泛地存在于药物分子中，例如抗癌活性[3]、各种酶抑制剂[4]、除草剂[5]、抗真菌活性[6]等。已经上市的艾滋病抗病毒药物雷特格韦（Raltegravir）1，对 HIV 整合酶催化的链转移过程具有强效抑制作用，以最大限度地提高它们作为 HIV 整合酶抑制剂对野生型病毒和一些突变体的抑制作用，并优化其在临床前物种中的选择性、药代动力学和代谢特征。[7] Zibotentan 2 是一种特异性 ETA 受体拮抗剂，目前正处于治疗激素耐药前列腺癌（HRPC）的临床开发阶段。[8] 以及已上市的除草剂Methoxydiazone 3（图1）的化学结构中都具有1,3,4-噁二唑的结构单元，这很好地说明了1,3,4-噁二唑杂环在药物研发和农业化学中的应用潜力。

材料化学

除此之外，1,3,4-噁二唑也被广泛用于制造新型材料。例如，基于1,3,4-噁二唑结构的耐热聚合物[9]，采用四唑路线或Suzuki偶联反应制备的9,9-二辛基芴和噁二唑的交替共聚物，可用作电子传输和蓝光发射聚合物（例如图1中的聚合物4）[10]，由1,3,4-噁二唑重复单元组成树枝状聚合物[11]，高效激光染料[12]和金属液晶[13]。

图1. 基于1,3,4-噁二唑结构的生物活性化合物和材料的实例

有机化学

1,3,4-噁二唑早已广泛应用于有机化学合成之中，用于生成与亲电官能团反应的高活性卡宾中间体[14]。2,5-二氢-1,3,4-噁二唑由于其易于制备且相当稳定，还是双（杂原子）烯碳的热原来源，因此在有机合成中发挥着重要作用。此类烯碳化合物会与各种亲电官能团发生反应，通常会导致初始产物发生重排。这些产物可用作其他合成目标的起始原料，同时其热分解的副产品主要是N2和酮，因此从反应中分离产物相对比较简单。1,3,4-噁二唑的另一个有前途的合成应用是它们的分子内[4+2]/[3+2]交叉环加成反应[15]。

图2. 1,3,4-噁二唑参与分子间反应级联的实例

参考文献 

1. J. Suwiński, J.; Szczepankiewicz, W. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 3rd edition, eds. A.R. Katritzky, C.A. Ramsden, E.F.V. Scriven, and R. J.K. Taylor, Pergamon, Oxford, 2008. Vol. 5, p. 398.

2. Yogesh, M.; Senthilkumar, G. P. World J. Pharmaceut. Res. 2019, 8, 1406-1428.

3. Glomb, T.; Szymankiewicz, K.; Swiatek, P. Molecules 2018, 23, 3361/1-3361/16. https://doi.org/10.1021/acsomega.2c01586

4. Boström, J.; Hogner, A.; Llinàs, Wellner, E.; Plowright, A.T. J. Med. Chem. 2012, 55, 1817. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.11.046

5. Das, A.C.; Debnath, A.; Mukherjee, D. Chemosphere 2003, 53, 217. https://doi.org/10.1016/s0045-6535(03)00440-5

6. Zou, X.-J.; Lai, L.-H.; Jin, G.-Y.; Zhang, Z.-X. J. Agric. Food Chem. 2002, 50, 3757. https://doi.org/10.1107/S241431462200342X

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9. Hill, J. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2nd edition, eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. V. Scriven, Pergamon, Oxford, 1996, vol. 4, p. 268.

10. Ding, J.; Day, M.; Robertson, G.; Roovers, J. Macromolecules 2002, 35, 3474. https://doi.org/10.1021/ma011093n

11. Verheyde, B.; Dehaen, W. J. Org. Chem. 2001, 66, 4062. https://doi.org/10.1002/pola.21333

12. Nijegorodov, N.; Mabbs, R. Spectrochim. Acta, Part A, 2002, 58, 349. https://doi.org/10.1016/s1386-1425(01)00544-3

13.Wen, C.-R.; Wang, Y.-J.; Wang, H.-C.; Sheu, H.-S.; Lee, G.-H.; Lai, C.K. Chem. Mater. 2005, 17, 1646.

14. Warkentin, J.; Acc. Chem. Res. 2009, 42, 205. https://doi.org/10.1021/ar800072h

15. Elliott, G.I.; Fuchs, J.R.; Blagg, B.S.J.; Ishikawa, H.; Tao, H.; Yuan, Z.-Q.; Boger, D.L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10589. https://doi.org/10.1021/ja0612549

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