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模式生物——药理实验中的最佳伴侣

仪器信息网 2020/06/29 22:54:26 点击 128 次
[导读] 药物毒理研究需要依赖大量的实验,可变因素太多难以控制。需要模式生物来完善药理实验方案,揭示更多生命现象规律、研究筛选新药等等。常见的模式生物有不止有大小白鼠和兔子、蟾蜍... ...

药物毒理研究需要依赖大量的实验。由于在生物体中进行研究,可变因素太多难以控制,要使用经过标准化的实验动物。这些生物就是模式生物(Model organism),无论研究是在体的in vivo还是体外的in vitro的,研究它们就可以揭示很多生命现象。

特别是对于医药研究,模式动物可以为实验人员提供受试药物的大量信息,在临床前研究阶段解决很多问题做出很多问题。

不同的实验动物用于不同的研究,所以对于每一类生物都有相应的仪器和检测方案。如下图示例的三种研究仪器(对于果蝇的代谢有专用的仪器;对于大小鼠的肺内雾化给药也有相应的仪器;对于比格犬这种大动物而言,可以使用专用的给药暴露系统)。依据实验目的,对于不同的动物也有通用的检测设备,比如用于活体成像的“小动物活体成像仪”等。

大小鼠雾化系统.png

【玉研】大小鼠-肺内雾化给药器,气管内雾化给药器                    

犬-经口鼻系统.png

犬类动物口鼻吸入暴露系统                    

MAVEn™高通量16通道果蝇代谢监测系统   

常见的模式生物以及特点:

果蝇(Drosophila melanogaster)——遗传学经典研究

黑腹果蝇是双翅目昆虫,生活史短,易饲养,繁殖快,染色体少,突变型多,个体小,是一种很好的遗传学实验材料,是一种模式生物。以发酵烂水果上的酵母为食,广泛分布于世界各温带地区,具有生活周期短、容易饲养、繁殖力强、染色体数目少而易于观察等特点,因而是遗传学研究的最佳材料。利用果蝇的突变株研究基因和性状之间的关系已近一百年。

在1908年遗传学家摩尔根把果蝇带上了遗传学研究的历史舞台。此后30年的时间中,果蝇成为了经典遗传学的重要生物。

1933年,摩尔根获得诺贝尔奖:提出果蝇白眼突变为“伴性遗传”,基因在染色体上直线排列以及基因的连锁交换定律;

1946年,米勒获得诺贝尔奖(摩尔根的学生,被誉为“果蝇的突变大师”):用果蝇证明X射线能使其基因突变率提高150倍;

1995年,在发育生物学领域,有三位科学家获得诺贝尔奖:以果蝇为实验动物阐明基因-神经(脑)-行为之间关系;

……

1980年初,Drs.C.Nesslein-Volhard和E.Weichaus以果蝇作为发育生物学的模式动物,利用其完备的遗传研究工具来探讨基因是如何调控动物体胚胎的发育。

20世纪是生命科学研究迅速发展,果蝇扮演了重要的角色。至今,各种研究遗传学的工具已达完善的地步,果蝇仍然为今天的遗传学研究有不小的贡献。

大肠杆菌(Escherichiacoli,E.coli)——微生物局限性转导

大肠杆菌革兰氏阴性短杆菌,能发酵多种糖类产酸、产气,是人和动物肠道中的正常栖居菌。婴儿出生后即随哺乳进入肠道,与人终身相伴。大肠杆菌的代谢活动能抑制肠道内分解蛋白质的微生物生长,减少蛋白质分解产物对人体的危害。还可以合成维生素B和维生素K,以及有杀菌作用的大肠杆菌素。大肠埃希氏菌(E.coli)通常称为大肠杆菌,是人类和大多数温血动物肠道中的正常菌群。

大肠杆菌是研究微生物遗传的重要材料,如局限性转导就是1954年在大肠杆菌K12菌株中发现的。莱德伯格(Lederberg)采用两株大肠杆菌的营养缺陷型进行实验,奠定了研究细菌接合方法学上的基础,以及基因工程的研究。

小鼠——临床前研究的“试药”者

小鼠是哺乳纲(Mammalia)、啮齿目(Rodentia)动物。经长期人工饲养选择培育,有1000多近交系和独立的远交群。早在17世纪就有人用小鼠做实验,现已成为使用量最大、研究最详尽的哺乳类实验动物。小鼠有4个级别,即清洁级,普通级,SPF级和无菌级。

小鼠成熟时间短,繁殖力强。小鼠6–7周龄时性成熟,属全年、多发情性动物,繁殖率高,生育期为一年。体形小,易于饲养管理。出生时体重约1.5 g左右,哺乳一月后可达12–15 g。饲料消耗量少,饲养条件也较简单。成年小鼠的食量为4–8 g/天,饮水量4–7 mL/天,排粪量1.4–2.8 g/天,排尿量1–3 mL/天。

小鼠经长期的培育,性情比较温顺。实验研究时,易于抓捕、不会主动咬人。但是雄鼠之间会有“打架”的情况造成脾气暴躁。小鼠对外来刺激极为敏感,对于多种毒素和病原体以及致癌物质具有易感性,自发性肿瘤多。可以提供同胎和不同品系动物,组间差异较小。

斑马鱼(Daniorerio)——大规模新药筛选的新选择

斑马鱼是一种形体透明纤细的新型模式生物。其成体长为3–4 cm。孵出后约3个月达到性成熟,成熟鱼每隔几天可产卵一次。卵子体外受精,体外发育,胚胎发育同步且速度快,胚体透明。斑马鱼由于个体小,养殖花费少,能大规模繁育,特别是可以进行大规模的正向基因饱和突变与筛选。这些特点使其成为功能基因组时代生命科学研究中重要的模式脊椎动物之一。斑马鱼已有约20个斑马鱼品系。

斑马鱼的细胞标记技术、组织移植技术、突变技术、单倍体育种技术、转基因技术、基因活性抑制技术等已经成熟,且有数以千计的斑马鱼胚胎突变体,是研究胚胎发育分子机制的优良资源,有的还可做为人类疾病模型。斑马鱼已经成为最受重视的脊椎动物发育生物学模式之一,在其它学科上的利用也显示很大的潜力。

斑马鱼模式生物的使用正逐渐拓展和深入到生命体的多种系统(例如,神经系统、免疫系统、心血管系统、生殖系统等)的发育、功能和疾病(例如,神经退行性疾病、遗传性心血管疾病、糖尿病等)的研究中,并已应用于小分子化合物的大规模新药筛选。

1)基因表达分析:抽提斑马鱼基因组DNA和总RNA,核酸原位杂交探针制备和纯化,全胚胎原位杂交技术,显微注射技术,基因过表达(over-expression)和基因下调(morpholinoknockdown)技术;

2)转基因:斑马鱼非特异性和组织特异性启动子的克隆,基因组BAC文库筛选与修饰,基于Tol2转座子的转基因质粒的构建,以及子一代转基因系的筛选和保存;

3)基因功能活体检测:斑马鱼在体共聚焦/双光子显微镜成像技术和在体电生理记录技术;

4)动物行为分析:感觉相关的应激行为、视觉运动行为、学习记忆行为和药物成瘾行为等;

5)基因突变:插入诱变和ENU化学诱变技术。

目前在人口与健康领域应用最广的模式生物还有:噬菌体、酿酒酵母、秀丽隐杆线虫、海胆、爪蟾。在植物学研究中比较常用的有,拟南芥、水稻等。

欲了解更多药物毒理学前沿信息,请关注仪器信息网0722《药物毒理学》主题网络会议(戳图片报名)。

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