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从首针国产2价HPV疫苗注射看疫苗质量控制

仪器信息网 2020/05/22 20:00:41 点击 1311 次
[导读] 2020年5月18日,湖北10岁女孩接受了国产HPV疫苗馨可宁首针。标志着我国万泰生物继MSD和GSK之后,成为第三个研发出HPV疫苗厂家。那么疫苗的质量控制是怎样的呢?需要哪些仪器呢?

  回顾HPV疫苗研发和使用

  2020.5.18 湖北武汉10岁女孩“可可”首例国产“2价”HPV疫苗接种;

  2020.4.21 厦门万泰沧海HPV疫苗(馨可宁,Cecolin)获得CFDA的生物制品批签发证明;

  2019.12.31 国家药监局批准首个重组HPV疫苗(馨可宁)上市;

  2019.4–7 香港“水货”MSD九价疫苗事件;

  2018.4.20 MSD公司佳达修®9(Gardasil®9)在CFDA药品审评中心申请获批;

  2018.4.10 广东深圳将HPV疫苗纳入医保支付(二价和四价疫苗);

  2017.7.31 山东德州20岁女孩中国内地首例HPV疫苗接种;

  2017.7 GSK公司Cervarix®(希瑞适)批准在国内上市;

  2016.3.30 我国HPV融合蛋白疫苗即将进入临床试验阶段;

佳达修.png

  2014.12 美国食药局(FDA)批准MSD 9价HPV(Gardasil®9)疫苗上市;

  2011 厦门万泰公司HPV疫苗进入临床实验阶段;

  2006.8.28 澳大利亚昆士兰一对姐妹世界首例HPV疫苗接种;

  2002 中国首个宫颈癌疫苗研制项目启动;厦门大学、厦门万泰沧海生物技术有限公司、北京万泰生物药业股份有限公司联合研制。

  宫颈癌与HPV疫苗问世

  宫颈癌在女性中的发病率仅次于乳腺癌,其中由人乳头瘤病毒(HPV)感染所致占大多数。迄今,已分离出HPV亚型达100多种,其中至少14种亚型有致病性。而根据统计,大多数的宫颈癌可以检测出中可测出高危型HPV16和18亚型,其中HPV16感染占所有宫颈癌发生的70%。低危型HPV6和11亚型与尖锐湿疣和复发性呼吸道乳头状瘤关系密切。

  2006年,世界上第一支HPV疫苗上市。该疫苗是MSD公司生产的佳达修®4价HPV疫苗,覆盖了最危险的16型以及6型、11型和18型。后来,GSK研发上市了希瑞适®2价HPV疫苗。“2价苗”的推荐注射年龄最广,可用于9–45岁的女性。2014年,MSD公司上市了佳达修®9九价HPV疫苗,该产品可以预防90%以上的宫颈癌和其他由HPV引起的相关疾病。再加上我国厦门万泰研发的馨可宁®2价HPV疫苗,目前一共有4款疫苗可供使用。

  值得一提的是,我国生产的“2价苗”对9–15岁女性只需免疫2针,价格是329元/支。且根据临床实验研究结果,国产疫苗与进口疫苗对HPV病毒的抵抗能力相近。对于这16、18两个亚型来说,9价苗的效果与2价苗相近。

疫苗与注射剂质量控制和仪器

  HPV疫苗按照作用分为预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗主要通过诱导机体内B细胞介导的体液免疫产生中和抗体抵抗HPV感染;治疗性疫苗主要通过T细胞介导的细胞免疫清除病毒感染或已变异的细胞。已经上市的MSD、GSK和万泰公司的4个品种都属于预防性疫苗。HPV融合蛋白疫苗属于治疗性疫苗,2016年开始在临床研究中。

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(图为GSK二价HPV疫苗希瑞适®说明书截图)

  《中国药典》通则(0102 注射剂)规定:“注射剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。包括溶液型、乳状液型或混悬型等注射液。可用于皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射、静脉滴注、鞘内注射、椎管内注射等。

HPV疫苗为肌肉注射的注射液,其中的质量控制环节以及使用的仪器如下:

(点击图片链接可以进入相关专场)

【装量】重量除以相对密度计算装量。由于疫苗或者注射剂的体积可能较小,可以采用精密称供试品内容物的重量,除以供试品相对密度得出相应的装量。相对密度可以使用2020版《中国药典》四部(草案)通则里面新提出的“振荡型密度计法”进行测定。

METTLER超越系列密度计D6.png

  (图为METTLER超越系列密度计D6)

  预装式注射器和弹筒式装置的供试品:标示装量不大于2 mL者,取供试品5支(瓶);2 mL以上至50 mL者,取供试品3支(瓶)。供试品与所配注射器、针头或活塞装配后将供试品缓慢连续注入容器(不排尽针头中的液体),按单剂量供试品要求进行装量检查,应不低于标示量。

【pH值】应该与体液相近,体液约为7.4,所以注射剂的pH应在4–9之间。可以使用pH计来测量。

雷磁PHSJ-6L型 pH计.jpg

  (图为雷磁PHSJ-6L型 pH计)

【渗透压摩尔浓度】注射剂的渗透压应与人体血液等渗。正常人体血液的渗透压摩尔浓度范围为285–310 mOsmol/kg,0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液的渗透压摩尔浓度与人体血液相当。可采用渗透压摩尔浓度测定仪利用冰点下降的原理设计的测量。

ADVANCED OsmoTECH 渗透压仪.jpg

  (图为ADVANCED OsmoTECH 渗透压仪)

【可见异物】(通则0904)在规定条件下应看不到不溶性物质(粒度或长度大于50 μm)。可见异物检查法有灯检法和光散射法。一般常用灯检法,该方法不适用深色透明容器包装或液体色泽较深(一般深于各标准比色液7号)的品种;光散射法不适合混悬型、乳状液型注射液和滴眼液。可使用可见异物检测仪

  混悬注射液粒径质量要求:原料药物粒径应控制在15 μm以下,含15–20 μm(间有个别20–50 μm)者,不应超过10%,若有可见沉淀,振摇时应容易分散均匀。混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管内注射。

【不溶性微粒】(通则0903)本法系用以检查静脉用注射剂(溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液)及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。本法包括光阻法和显微计数法。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时,应采用显微计数法进行测定,并以显微计数法的测定结果作为判定依据。

ProteinSimple MFI5100微流成像颗粒分析系统.jpg

  (图为ProteinSimple MFI5100微流成像颗粒分析系统)

【无菌】照无菌检查法(通则1101)检查,应符合规定。无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、生物制品、医疗器具、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法。无菌检查应在无菌条件下进行,试验环境必须达到无菌检查的要求,检验全过程应严格遵守无菌操作,防止微生物污染,防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。可以使用四联培养器或者微生物限度检测仪

广东环凯MFS微生物限度检测仪.png

  (图为广东环凯MFS微生物限度检测仪)

【细菌内毒素】(通则1143)本法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素,以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。包括即凝胶法光度测定法,后者包括浊度法和显色基质法。供试品检测时,可使用其中任何一种方法进行试验。当测定结果有争议时,除另有规定外,以凝胶限度试验结果为准。

美国Endosafe细菌内毒素快速检测系统.jpg

  (图为美国Endosafe细菌内毒素快速检测系统)

【热原】(通则1142)本法系将一定剂量的供试品,静脉注入家兔体内,在规定时间内,观察家兔体温升高的情况,以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。实验室中,可以使用纯水机过滤除去热原。

上海瑞枫超纯水系统RephiLe Direct-Pure Genie“国产好仪器”.png

  (图为上海瑞枫超纯水系统RephiLe Direct-Pure Genie“国产好仪器”)

【安全性】异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚以及降压物质等。

【重金属及有害元素残留量】总重金属不得超过百万分之十,砷盐不得超过百万分之二。除另有规定外,中药注射剂照铅、镉、砷、汞、铜测定法(通则2321)测定,按各品种项下每日最大使用量计算,铅不得超过12 μg,镉不得超过3 μg,砷不得超过6 μg,汞不得超过2 μg,铜不得超过150 μg。可以使用ICP-AES进行分析。

疫苗生产与运输的质量控制

  疫苗生产过程控制的基本要求:全过程质量控制,批间一致性的控制,目标成分及非目标成分的控制。疫苗生产用种子批系统包括生产用菌毒种及基因工程疫苗生产用细胞株,应符合本版药典的相关要求。

  1. 生产用毒种种子批的检定项目:【血清学、全病毒或部分特征性序列测序】、【外源因子】、【病毒表型】、【遗传稳定性】等。

  种子库保藏一般可采取液体超低温冷藏或液氮等方式保藏,以保证其稳定性。种子库检定时应证明表达系统的遗传稳定性、目的基因表达稳定性和生产稳定性等。主细胞库需进行全面检定,工作细胞库重点检测外源因子污染。

  2. 中间产物:中间产物是从起始材料开始,通过一个或多个不同工艺如发酵、培养、分离以及纯化,添加必要的稳定剂等各工艺过程所获得的产物。

  【病毒滴度】、【活菌数】、【抗原活性】、【蛋白质含量】以及【比活性指标】的检测,并需考虑对后续工艺阶段无法检测的项目,如【纯度】、【残留物】等进行检测。

  3. 半成品:应按照批准的配方将所有组分按配制均一混合制成半成品。半成品配制完成后,应尽快分装,特别是铝佐剂吸附的疫苗(HPV疫苗属于此类)

  【无菌检查】、【细菌内毒素检查】、【残留有机溶剂】、【防腐剂】等项目,铝佐剂疫苗应进行【吸附率】和【铝含量检测】。

  4. 成品(分装):是指通过分装设备将半成品疫苗均一地分配至规定的终容器的过程。分装持续的时间、分装环境的温度和湿度等进行控制。分装设备应经验证,以确保温度控制系统和内容物分装量均一性等装置可靠。

  【鉴别】、【理化测定】、【纯度】、【效力】、【异常毒性检查】、【无菌检查】、【细菌内毒素检查】、【佐剂】、【防腐剂及工艺杂质残留物检测】等。

  工艺杂质主要包括以传代细胞生产的病毒性疫苗中宿主细胞蛋白质和DNA残留,以及生产过程中用于培养、灭活、提取和纯化等工艺过程的化学、生物原材料残留物,如牛血清、甲醛和β-丙内酯等灭活剂、抗生素残留等,由于制品特性无法在成品中检测的工艺杂质,应在适当的中间产物取样检测,其检测结果应能准确反映每一成品剂量中的残留水平。

  5. 稳定性评价:疫苗稳定性评价包括实时条件下的研究,加速研究,极端条件研究,热稳定性研究。根据疫苗运输过程可能脱冷链及震动等情况,结合理化分析生物学方法进行稳定性检测。也可以根据疫苗的种类做主要参数的效力试验

理化分析:也可作为稳定性研究的一部分,如一般安全性、聚合物程度、pH、水分、防腐剂、容器以及密封程度,内包材的影响因素等等。

  生物制品质量检定原则:应尽可能采用理化分析方法或体外生物学方法取代动物试验,以减少动物的使用。检定用动物,除另有规定外,均应采用清洁级或清洁级以上的动物;小鼠至少应来自封闭群动物。

效力试验不同疫苗可采用不同形式进行该项检测。(如减毒活疫苗采用感染性试验、多糖蛋白结合疫苗可检测结合的多糖含量等)。补充数据:抗原降解图谱、结合疫苗的载体蛋白解离、佐剂与抗原复合物的解离等。

严格的疫苗管理法规

  自从山东济南非法经营二类疫苗、长春长生生物疫苗质量等事件以后,《药品管理法》对于疫苗等生物制品的生产、销售和使用进行了更加严格的管理。

成品贮存.png

如上图HPV说明书。贮存过程应设定适宜的温度,通常为2–8℃;应避免冰点温度保存。除另有规定外,不得冻存,尤其是液体剂型的疫苗,特别是含铝佐剂的疫苗。

  2005年实施的《疫苗流通和预防接种管理条例》中明确规定,药品零售企业不得从事疫苗的经营活动;2016年国务院修改了上述条例,药品批发企业也不得从事疫苗的经营业务。对于国家规定的免费提供的“第一类疫苗”,实行采购单位与疫苗生产企业签订采购合同直接购买的方式。并且不得向其他单位或个人提供。

  美国疫苗研究跳步?

  目前,COVID-19疫情依然没有得到完全控制。在没有特效药的情况下,疫苗注射就是做好隔离以外最有效的防控措施了。在这样的情况下,美国一些制药公司竟公然发布:“欲跳过动物实验,直接进行人体临床试验。”动物实验是疫苗研究的“金标准”,没有临床前研究就直接上临床,安全性如何保证?再者说,从医学伦理的角度而言,没有代替实验就直接进入人体的实验,实验志愿者的安全是否可以得到保证?

动物成像.png

(图为小动物活体成像实验研究)

  回顾HPV疫苗在我国的研究历程。从2002年厦门万泰公司立项,到2020年馨可宁在武汉首剂注射,经过了整整18年!而不管进口HPV疫苗还是万泰,在临床实验阶段前就至少进行了10年的时间。可见,疫苗研究的艰辛和成本是难以想象的。美国人疫苗的研究也绝不能因为美国人自己防疫的疏忽而“跳步”。

  如今,优质的国产二价HPV疫苗已经问世,宫颈癌的一级预防在中国可以得到很好的解决。而且疫苗的质量通过各种检测仪器保障,可以确保安全。当然,也相信我国的科研团队可以尽快研制出治疗“新冠”的疫苗,让我们远离COVID-19。

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