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新型冠状病毒特效药成焦点 热分析技术如何助力新药研发?

仪器信息网 2020/02/07 15:11:13 点击 988 次
[导读] 发达国家已把热分析方法作为控制药品质量、从事新药研究及药物新剂型开发的主要检测手段之一,国内外将热分析技术应用于药物分析领域亦越来越广。

  仪器信息网讯 截至今日,全国新型冠状病毒感染的肺炎病例累计确诊病例已超过3万例,疑似病例超过2.6万例,疫情发展态势严峻,拐点尚不会很快出现,因此新型抗病毒药物的研发成为公众关注的焦点。

  2月3日,华中科技大学同济医学院、华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院学者联合西安交通大学第一附属医院、中科院北京基因组研究所、华为云科研团队宣布,筛选出五种可能对2019新型冠状病毒(2019-nCoV)有效的抗病毒药物。

  据悉,上述联合科研团队针对2019新型冠状病毒的多个靶标蛋白(其中Mpro 蛋白晶体结构由中科院饶子和院士团队提供),对8506种上市或者正在进行临床试验的药物中进行超大规模计算机辅助药物筛选工作,并在一周内取得了第一阶段成果。

  研究发现,有五种药物可能对2019新型冠状病毒有效,分别是Beclabuvir,沙奎那韦(Saquinavir),比特拉韦(Bictegravir),洛匹那韦(Lopinavir),多替拉韦(Dolutegravir)。

  联合科研团队发现,Beclabuvir不仅可以和Mpro蛋白结合,还可能是2019新型冠状病毒RNA依赖的RNA聚合酶NSP12的一种潜在抑制剂;沙奎那韦(Saquinavir)不仅可以很好地同Mpro蛋白结合,还能够和2019新型冠状病毒的S蛋白相结合,可以同时在细胞内部和表面阻止病毒的扩增。

  2月4日,中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队,在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果。

  李兰娟院士说,根据初步测试,在体外细胞实验中显示:

  (1)阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。

  (2)达芦那韦在300微摩尔浓度下,能显著抑制病毒复制,与未用药物处理组比较,抑制效率达280倍。

  李兰娟院士说,抗艾滋病药物克力芝对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳,且有毒副作用。她建议将以上两种药物列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。

  2月5日,中国医学科学院院长王辰教授、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣布启动瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染研究。临床试验将一共入组患者761例,2月6日起患者开始接受用药。

  大家都希望能尽快有好的药物来对付这突如其来的不速之客,但是我们必须清楚地认识到,药物的研发、生产、应用有基本的规律和时间要求。

  以传统的小分子化学药物为例,新药研发从无到有,要历经药物发现、临床前研究和临床试验“三部曲”,最后才能进入医药市场用于治疗疾病。

  第一步:候选新药的发现

  候选药物的发现首先需要选择和确定药物的作用靶标。靶标是一种与某种疾病发生发展密切相关的生物分子,如蛋白和核酸等,对这种生物分子进行干预,能够治愈或缓解与其相关的疾病。药物作用的靶标确定之后,药物化学家们需要根据靶标的空间结构,设计或者合成有作用的先导化合物。这些化合物可以是全新结构的化合物,也可以来自天然产物(动物、植物、海洋生物),甚至还可以是一些已经上市的药物。

  经活性筛选得到先导化合物后,还需要以先导化合物为模板合成大量的新化合物,以进行构效关系研究,进一步筛选优化得到活性更好的化合物,同时还得系统地研究化合物的理化性质,代谢性质以及毒理早期数据,才能筛选出来满足成药性的最优化合物,这时候可以作为候选药物,进入临床前开发。

  第二步:候选新药临床前研究

  确定候选药物是新药研发的基石,接下来新药就从研究进入了开发阶段,也就是系统的临床前和临床研究工作,这时候需要大量的资金投入这个“主角”身上。

  临床前研究需要进行包括原料药和制剂的药学研究,动物体内的药理药效,药代动力学,以及安全性评价在内的系统研究工作,这部分研究需要在动物身上进行。随着新药研发进入后面的临床阶段,药物化学家们还得不断地放大合成的规模,优化开发更加合理的生产工艺,并且符合GMP(Good Manufacturing Practice)生产的要求,逐步满足将来商业化生产的需求。

  制剂部门需要进行系统的处方和工艺研究,质量标准和控制研究,稳定性研究等工作,从而开发出符合临床需求的新药制剂。

  第三步:临床研究

  在完成了系统的临床前研究后,接下来就是进入临床阶段了,临床阶段需要在人体上进行试验,因此药物进入临床研究前必须得到国家药品监督管理部门的审批。在中国,新药的研发机构需要向国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)提交新药临床申请(investigational new drug, IND),获得许可后才能进行人体临床试验。

  热分析技术常用于新药研究中。热分析法是测定物质的理化性质与温度关系的一类仪器分析方法,即在程序控温和一定气氛下,准确记录物质的理化性质随温度(或时间)变化的关系。而今在药物分析中最常用的是差示扫描量热法(DSC)和热重分析法(TGA),二者经常联合应用使得到的样品热特征信息可互为补充。热分析技术可用于判断药物的熔点、确定药物的结晶水、测定药物的纯度、处方及辅料筛选等。

  目前,将热分析得到的数据同时与其他仪器分析的数据一起综合分析、相互印证已经成为发展趋势,发达国家已把热分析方法作为控制药品质量、从事新药研究及药物新剂型开发的主要检测手段之一,国内外将热分析技术应用于药物分析领域亦越来越广。建立化学药品对照品热分析数据库,在化学药品检验体系中准确、高效、可靠地应用好热分析技术,加强相关基础性研究并服务于药品检验,意义重大。

  针对新型冠状病毒的抗病毒药物的研发是一项周期长,投资高,风险大的系统工程。迄今2019-nCoV还没有针对性的特效药。一些个案报道的治疗药物仍需更多的临床实践证明效果。现有至少7个针对病毒RNA聚合酶或蛋白酶的小分子药物,包括CR3022抗体药物都处于不同临床研究阶段;相关疫苗的研发也在开展中,但距离临床应用尚需时间。


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