2019 十篇Nature生命科学研究论文盘点

　　Nature (自然)是一份同行评审科学期刊，主要发表自然科学领域中的最新最重要的研究发现。Nature 刊登过许多生命科学领域的重大研究进展，比如1953年那篇被誉为“生物学的一个标志，开创了新的时代”的DNA双螺旋结构的论文。Nature 与Cell和Science并列，是全世界最权威的学术期刊之一。其2018年的影响因子为41.57，高于Cell 的31.4和Science的41.05，排名在顶级期刊前列，表明Nature所刊登的文章广受关注和引用。本文将对2019年Nature刊发的10篇生物医学重磅论文进行盘点。

　　本期盘点包括：

　　(01)Nature：多样性增加281%，人类肠道菌群基因组图谱公布

　　(02)Nature：Jennifer Doudna等报道新型CRISPR基因编辑工具

　　(03)Nature：首次发现中性粒细胞护送循环肿瘤细胞促进细胞周期进展

　　(04)Nature：韩大力和何川等首次揭示RNA m6A修饰调控抗肿瘤免疫机制

　　(05)Nature：重大进展，骨关节炎的发病机制得到详细阐述

　　(06)Nature：新突破，首次鉴定了胞内2′,3′-cGAMP 内切酶

　　(07)Nature：首次揭示免疫系统保护机体抵御肠癌的新型分子机制

　　(08)Nature：首次证实L1在衰老细胞中驱动IFN并促进年龄相关性炎症

　　(09)Nature：雌性小鼠生殖系中CRISPR-Cas9调节的超孟德尔遗传

　　(10)Nature：首次发现组织曲度和机械张力失衡指导肿瘤形态发生

　　1. Nature:多样性增加281%，人类肠道菌群基因组图谱公布

　　近两年来，以免疫检查点为药物靶点的免疫检查点抑制剂治疗癌症受到越来越多科研工作者的青睐。但是临床研究结果表明，许多癌症患者因接受免疫药物治疗而出现不同程度的免疫相关不良反应，最终出现不得不提前终止治疗的情况。而寄居在人体内的肠道菌群可以影响免疫检查点抑制剂治疗癌症，能够极大地改善患者对该疗法的响应程度，肠道菌群因其与宿主的共生关系正受到越来越多科研工作者的关注。人体肠道是许多微生物的家园，这些微生物被统称为肠道菌群。尽管科学家们在肠道菌群领域开展了广泛的研究，但是仍有许多肠道菌无法鉴别，或者其在人体健康中发挥的作用无法确认。导致这种情况的原因有很多，比如这种肠道菌在肠道中的丰度较低或者无法在肠道外环境存活。

　　2019年2月11日，来自欧洲生物信息研究所(EMBL-EBI)和英国桑格研究所的科学家们在顶级学术期刊《自然》重磅发布人类肠道菌基因组最新图谱。在这项研究中，科学家们通过多样化数据收集，利用计算方法重建这些肠道菌的基因组。他们基于宏基因组学的方法，利用一系列计算工具补充和指导实验室工作，探索人体肠道菌群。该研究最新发现了1952种人体肠道菌，而这些肠道菌种还尚未在实验室中进行培养研究过，使得肠道菌谱系多样性增加281%!

　　2. Nature：Jennifer Doudna等报道新型CRISPR基因编辑工具

　　前不久，来自中科院动物所的李伟研究组和来自MIT的张峰研究组先后报道了第三种基因编辑工具CRISPR-Cas12b，该工具经过改造后也能在哺乳动物和人体中进行有效的基因编辑。加上此前比较常见的 CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12a(Cpf1)，是否生物界还存在可有效用于基因编辑的CRISPR系统呢?

　　2019年2月4日，来自加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna研究团队在Nature上以长文形式发表了题为“CasX enzymes comprise a distinct family of RNA-guided genome editors”的研究论文，该研究论文报道了一种可用于基因组编辑的新型CRISPR系统——CasX。在最新的这项研究中，研究发现CasX能同时修饰人类和大肠杆菌的基因组。然而CasX编辑DNA的机制与Cas9或Cas12a的机制在功能上存在差异。CasX的结构具有其它Cas蛋白中未曾发现的特征，比如含有一个参与DNA解螺旋的结构域;另外其反式切割活性似乎也比其它Cas系统要少。这项研究除了证明CasX具有体内体外的基因编辑功能，还从结构上提出了CasX激活和DNA切割的模型。总的来说，CasX不仅小巧(便于递送)，还具有独特的可编程编辑方式，在应用于基因治疗方面或许具备目前CRISPR–Cas基因组编辑技术所没有的优势。

　　3. Nature ：首次发现，中性粒细胞护送循环肿瘤细胞促进细胞周期进展

　　更好地理解癌症细胞与免疫细胞之间相互作用的特征对于新的癌症治疗方法的发展非常重要。然而，人们往往把重点放在原发肿瘤及其微环境内发生的相互作用上，而免疫细胞在肿瘤扩散过程中的作用在很大程度上没有被描述为。循环肿瘤细胞(CTCS)是几种恶性肿瘤转移的前兆，与白细胞(WBC)等非恶性细胞一起偶见于血液中。这些CCc相关的WBC的特性和功能，以及定义WBC与CTCs之间相互作用的分子特征，都是未知的。

　　2019年2月6日，来自巴塞尔大学Nicola Aceto研究团队等人在Nature上在线发表了题为“Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression”的研究论文，在该研究中，研究人员从乳腺癌患者和小鼠模型中分离并描述了与之相关的单个WBC，以及每个CTC-WBC集群中相应的癌细胞。研究用单细胞RNA测序表明，在这些病例中，CTCs与中性粒细胞有关。该研究发现中性粒细胞护送循环肿瘤细胞促进细胞周期进展。

　　4. Nature: 韩大力和何川等揭首次示RNA m6A修饰调控抗肿瘤免疫机制

　　免疫治疗是对抗肿瘤的前沿阵地。其治疗成功的关键是引发针对肿瘤抗原的自发性T细胞反应。但是，许多病人的免疫系统无法有效的识别肿瘤抗原，难以引发持续性的T细胞应答并清除肿瘤。研究免疫系统识别肿瘤抗原的分子机制有望发现新型药物靶点，提高免疫治疗效果。m6A修饰是mRNA上丰度最高的修饰类型，负责对mRNA分子进行转录后调控。m6A修饰通过其结合蛋白YTHDF1影响下游基因的翻译效率。来自美国芝加哥大学何川教授团队以及其它合作课题组的一系列工作表明m6A修饰的异常调控会影响肿瘤细胞内致癌基因的表达，揭示了m6A修饰参与肿瘤发生。然而RNA修饰如何通过影响免疫系统进而抗肿瘤的分子机制目前仍属空白。

　　2019年2月6日，来自中科院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌(Meng Michelle Xu)团队、美国芝加哥大学何川团队合作在Nature上发表题为Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells的研究论文，该论文揭示了RNA m6A修饰通过调控树突状细胞(dendritic cells)的溶酶体组织蛋白酶翻译效率，影响肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答新机制。

　　5. Nature：重大进展，骨关节炎的发病机制得到详细阐述

　　关节炎(arthritis)泛指发生在人体关节及其周围组织，由炎症、感染、退化、创伤或其他因素引起的炎性疾病，可分为数十种。我国的关节炎患者有1亿以上，且人数在不断增加。临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，严重者导致关节残疾、影响患者生活质量。据统计我国50岁以上人群中半数患骨关节炎，65岁以上人群中90%女性和80%男性患骨关节炎。我国的患病率为0.34%～0.36%严重者寿命约缩短10～15年。主要分为5类：1.骨关节炎：又称退行性关节病、骨关节病。骨质增生，与人体衰老密切相关，多数老人都可能伴有骨质增生，自然容易得骨关节炎。临床数据显示，45岁以下人群骨关节炎患病率仅为2%，而65岁以上人群患病率高达68%。在医生看来人到老年都患有不同程度的骨关节炎;2.类风湿性关节炎;3.强直性脊柱炎;4.反应性关节炎;5.痛风性关节炎。临床数据显示，45岁以下人群骨关节炎患病率仅为2%，而65岁以上人群患病率高达68%。然而，骨关节炎发病机制的分子机制在很大程度上是未知的。虽然骨关节炎目前被认为与代谢紊乱有关，但缺乏直接证据，胆固醇代谢在骨关节炎发病机制中的作用尚未得到充分研究。各种类型的胆固醇羟化酶通过将细胞胆固醇转化为循环的氧固醇来促进肝外组织中的胆固醇代谢，循环氧固醇调节多种生物过程。

　　2019年2月6日，来自韩国光州科学技术学院Chun及韩国全南国立大学Ryu团队在Nature在线发表题为“The CH25H–CYP7B1–RORα axis of cholesterol metabolism regulates osteoarthritis”的研究论文，该研究论文揭示软骨细胞中胆固醇代谢的CH25H-CYP7B1-RORα轴是骨关节炎发病机制的关键分解代谢调节剂。结果表明骨关节炎是代谢紊乱相关的疾病，并且表明靶向CH25H-CYP7B1-RORα胆固醇代谢轴可以为治疗骨关节炎提供治疗途径。

　　6. Nature：新突破，首次鉴定了胞内2′,3′-cGAMP 内切酶

　　细胞溶质DNA通过激活环GMP-AMP合酶(cGAS)和产生第二信使环状二核苷酸2'，3'-环GMP-AMP(cGAMP)触发先天免疫应答。 2'，3'-cGAMP是免疫信号传导的有效诱导剂;然而，到目前为止，还没有发现细胞内核酸酶切割2'，3'-cGAMP，并阻止干扰素基因受体刺激物的激活(STING)。

　　2019年2月6日，来自哈佛大学医学院Kranzusch团队在Nature在线发表题为“Viral and metazoan poxins are cGAMP-specific nucleases that restrict cGAS–STING signaling”的研究论文，该研究论文开发了一个生物化学筛选系统，以分析24种哺乳动物病毒并鉴定痘病毒免疫核酸酶(poxins)作为2'，3'-cGAMP降解酶家族。 研究结果将poxins定义为2'，3'-cGAMP特异性核酸酶家族，并展示了病毒如何逃避先天免疫的机制。

　　7. Nature：首次揭示免疫系统保护机体抵御肠癌的新型分子机制

　　机体的肠壁细胞会面对外源性物质，比如细菌、被消化分解的食物等，特定的外源性物质会诱发肠壁上皮细胞发生遗传性改变，如果出现DNA损伤的积累(尤其是上皮干细胞出现这种损伤积累)就会导致肠癌的发生。为了抑制癌症的发生和进展，细胞就需要修复损伤的DNA，如果损伤面过大的话，细胞就会启动“细胞凋亡”程序来自救。截止到目前为止，科学家们推测，干细胞会独立诱发修复机制的产生。然而2019年1月30日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自柏林大学夏里特医学院(Charité - Universitatsmedizin Berlin)的科学家们通过研究发现了一种机体保护肠道干细胞免于癌变的保护性机制，机体中的先天性免疫系统在其中扮演着关键角色。在这项研究中，研究人员提出了一种不同的观点，他们认为，在损伤的干细胞中免疫系统能增强细胞的DNA损伤修复机制，从而抑制肠癌的进展。文章中，研究人员对小鼠进行研究发现，先天性免疫系统中的细胞能识别肠道组织中存在的具有基因毒性的环境因素，其中就包括某些特定的硫代葡萄糖苷，其是一种天然的植物组分，一旦先天性免疫系统检测到具有损伤作用的硫代葡萄糖苷时，其就会释放白介素22，促进上皮干细胞尽可能早地检测潜在的DNA损伤并及时对其进行修复。研究者Diefenbach教授解释道，免疫系统能够扮演一种传感器的角色，来检测具有基因独行的食物组分，关闭这种传感器的功能就会增加机体患肠癌的风险。对于免疫学家来说，本文研究结果或能为此前未知的调节性系统提供相关证据，机体能利用该系统抵御肠癌的发生。此外，研究者还发现，机体免疫系统的功能或许与远比我们认为的抵御病原体复杂得多。研究者Diefenbach说道，免疫系统能监督机体不同器官的健康状况和功能，后期我们还将进行更为深入的研究来阐明食物组分、肠道菌群、肠壁组织及机体免疫系统之间的复杂相互作用，相关研究结果或能帮助开发治疗其它多种炎性疾病的新型疗法。

　　8. Nature:首次证实L1在衰老细胞中驱动IFN并促进年龄相关性炎症

　　逆转录转座子在许多层面上是有害的，因此宿主监测系统对这些因子的失效可能会产生负面后果。然而，逆转录转座子活性对衰老和年龄相关疾病的作用尚不清楚。2019年2月7日，Marco De Cecco等在国际顶级期刊Nature刊发题为：“L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation”的研究论文，在本研究中，科学家发现在细胞衰老过程中，L1(也称为LINE-1)逆转录转座子被转录解除抑制，并激活I型干扰素(IFN-I)反应。IFN-I反应是一种晚期衰老的表型，有助于维持衰老相关分泌表型。IFN-I反应由细胞质L1 cDNA触发，并被L1逆转录酶抑制剂拮抗。而衰老小鼠使用了核苷逆转录酶抑制剂拉米夫定后IFN-I的激活和多个组织的年龄相关性炎症降低。研究人员认为，逆转录转座子的激活是无菌炎症的重要组成部分，无菌炎症是衰老的标志，L1逆转录酶是治疗年龄相关疾病的相关靶点。

　　9. Nature:雌性小鼠生殖系中CRISPR-Cas9调节的超孟德尔遗传

　　基因驱动能将外源基因快速引入动物群体，并由此消除相关疾病，或者对害虫和入侵物种进行控制。近年来，高效的基因驱动系统在昆虫中得到了发展，科学家利用CRISPR-Cas9的序列靶向DNA切割活性和内源性同源导向修复机制，将杂合子基因型转化为纯合子。然而，这种理论尚未在哺乳动物身上得到全面证实。

　　2019年1月23日，Hannah A. Grunwald等在Nature刊发题为Super-Mendelian inheritance mediated by CRISPR–Cas9 in the female mouse germline的研究论文，在这项研究中，研究人员利用CRISPR-Cas9改变雌性小鼠生殖系细胞，从而促进小鼠后代出现白色毛发和表达一种红色荧光蛋白。研究人员着重关注了酪氨酸酶的编码基因(它决定着毛发颜色)。研究人员将含有gRNA的基因驱动插入到酪氨酸酶基因的某个外显子中，gRNA能够将Cas9引导到酪氨酸酶基因和一个编码红色荧光蛋白的基因上。这些结果证明了CRISPR-Cas9介导系统的可行性，该系统可以在小鼠中对所需等位基因进行编辑，并有可能改变啮齿类动物模型在基础和生物医学研究中的应用。

　　10. Nature:首次发现组织曲度和机械张力失衡指导肿瘤形态发生

　　管状上皮细胞是器官的基本组成部分，也是肿瘤发生的常见部位。在肿瘤发生过程中，转化细胞会过度增殖和上皮结构被破坏。然而，决定肿瘤组织形状异常的生物物理参数是未知的。2019年1月30日，Hendrik A. Messal等在国际顶级期刊Nature刊发题为“Tissue curvature and apicobasal mechanical tension imbalance instruct cancer morphogenesis”的研究论文，在本研究中，研究人员在小鼠胰腺中发现，上皮肿瘤的形态是由转化细胞的细胞支架变化和现有管状结构的相互作用决定的。为了分析肿瘤发生过程中组织结构的变化，研究人员发展了一种三维全器官成像技术，可以在单细胞分辨率下进行组织活检。研究结果表明，源上皮的直径决定生长肿瘤的形态。而且，肿瘤生长的不同机制是由于系统的内在物理机制：张力不平衡和组织曲度是上皮性肿瘤发生的基本决定因素。