创新非线性分子光谱成像技术，助力生命科学前沿探索——访北京航空航天大学生物与医学工程学院特聘教授、振电（苏州）医疗科技有限公司CEO王璞

1931年，恩斯特·鲁斯卡研制的电子显微镜使生物学发生了一场革命，也为人类打开了通往微观世界的大门。现如今成像技术不断迭代更新，新型显微技术层出不穷。在第十六届科学仪器发展年会上，创新型企业——振电（苏州）医疗科技有限公司（以下简称“振电医疗”）为大家带来相干拉曼散射技术和中红外光热成像技术，那么这两种技术相较于其他同类方案的优势是什么？未来又将应用到哪里？带着这些问题仪器信息网采访到了北京航空航天大学生物与医学工程学院特聘教授、振电医疗CEO——王璞，王博士不仅详细回答了上述问题，同时还对国产科学仪器行业的发展提出了自己的见解。

王璞：博士，现任北京航空航天大学生物与医学工程学院特聘教授、生物医学高精尖中心研究员，博士生导师，入选第十四批国家海外青年人才项目。本科毕业于复旦大学物理系，2009-2014年博士就读于普渡大学生物医学工程学院，师从于非线性成像专家程继新教授。博士期间主要工作是生物光子学医疗器械的开发以及非线性显微镜的开发与应用。已发表SCI论文20余篇，专利5项。以第一或通讯作者在Nature Photonics，Science Advances，Light：Science & Applications, Nano letters等领域内一流期刊均有发表。曾主持开展多项美国小企业创新奖励基金（SBIR/STTR award），并代领团队完成多项科研转化工作。其中包括相干拉曼显微镜的产业化，光声成像在乳腺以及心血管的器械转化等等。目前王璞教授主要研究工作为非线性拉曼显微镜的开发以及在先进材料、单细胞代谢的表征方案，以及光致超声器件在生物医学中的应用。同时担任振电（苏州）医疗科技有限公司CEO，致力于开发推广最先进的分子光谱成像技术。

放大拉曼信号，专注生命科学领域

虽然自发拉曼散射显微成像是拉曼光谱在显微成像领域的应用形式，但由于自发拉曼显微成像数据的采集时间长达几十分钟甚至是几个小时，因此在某种程度上限制了其进一步的应用推广。而相干拉曼散射(CRS)技术利用共振放大了需要检测的拉曼信号，从而将传统拉曼信号提高了104到106倍，大大提高了拉曼光谱的采集速度，使其更适合从事生命科学研究。

相干拉曼散射技术理论上需要同时输入两束光，除了泵浦光外，还需要与斯托克斯光同频率的入射光来产生共振，此时泵浦光能量往往会因为受激拉曼散射效应而减弱，而斯托克斯光能量则会被放大，这两种现象又分别被称为受激拉曼损耗（stimulated Raman loss, SRL）和受激拉曼增益（stimulated Raman gain, SRG），二者都属于受激拉曼散射（stimulated Raman scattering, SRS）范畴，此外还会产生一个新频率信号称为相干反斯托克斯拉曼散射（coherent anti-stokes Raman scattering, CARS）。因此，相干拉曼具有两种形式，SRS和CARS。通过上述方法将拉曼信号放大，在极大提升了图像信噪比和成像分辨率的同时，突破了传统荧光成像需要对样品进行染色处理或荧光蛋白标记的局限，做到了无标记成像。

相干拉曼散射技术发展到今天经历了20年的更迭。据王璞介绍：“目前我们的相干拉曼散射技术在生命科学领域主要的应用方向是单细胞空间代谢组学以及单细胞空间蛋白组学这两个重要方向。”而之所以将生命科学领域作为相干拉曼显微镜的主要应用领域，原因是生命科学领域对于无标记高速度的成像需求更强烈。“在生命科学领域里，需求主要来自空间代谢组学和空间蛋白组学这2个细分。在空间代谢组学中的应用主要是用在肿瘤代谢、干细胞代谢、发育生物学等领域，同时我们最近主推的方向还有合成生物学，这都是用来满足测量细胞代谢的需求。在空间蛋白组学领域中，将相干拉曼散射技术与我们新开发的一种拉曼染料进行配合使用，从而实现对蛋白质超多重的免疫测量，所以这也吸引了很多免疫方向的客户来咨询我们的设备并开始试用。”王璞说。

除此之外，振电医疗为更好的发展临床市场，研发了三种产品，预计明年拿到注册证后将会正式用于临床。

UltraView多模态科研成像平台（包括相干拉曼散射成像模式）

中红外光热成像——探索微观世界分子分布新工具

中红外光热成像是振电医疗除相干拉曼散射技术外主推的另一种技术。由于样品的异质性，红外显微光谱很难准确测量生物样品中的吸收，其中光散射的波长依赖性也可能导致显著的基线伪影；其次，由于激发波长缺乏高数值孔径（NA）物镜，红外成像提供低空间分辨率，指纹区域为4~7μm，该分辨率远远不足以进行细胞内成像；此外，在透射模式下进行的红外成像没有深度分辨能力；最后，红外区域的强水吸收阻碍了其在水环境中生命系统的功能分析中的应用。以上这些劣势阻碍了红外显微光谱在体内成像和诊断中的应用。而中红外光热成像技术却可以很好地通过中红外光的振动激发和（利用热透镜效应）可见光探测吸收克服这些限制。虽然中红外光热成像技术相对较新，自程继新先生于2015年研发开始，只经过了四到五年的技术更迭，但该技术已经逐步趋于成熟。王璞表示：“这个技术比传统中红外显微成像设备的灵敏度提高了两个量级，分辨率提高了一个量级。这帮助我们在生命科学中首次实现单细胞红外显微成像。对于化学材料、农业、林业等其他相关领域，我们的技术优势在于可以形成高分辨、高速度激光扫描式显微成像。对从事精细化学、高分子、农业育种的应用者来说，这是一个特别好的探测微观世界分子分布的新工具。”

中红外光热显微镜的应用场景主要是化、环、材、农、林这几个方面，王璞认为：“在这些细分领域中，我们做得最好的是微颗粒分析，包括高分子里的分析、军工里的火药分析和微塑料分析等。未来将主推工业应用方面，包括代谢工程和半导体应用场景。我们认为这些领域很有发展前景，并且这种高端的设备还是能够在应用市场中找到一席之地的。”王璞解释道。

解决国产科学仪器行业痛点，供应链、人才、融资环境必不可少

虽然国产科学仪器在近五年开始备受重视，但由于科学仪器行业是一个需要打磨的行业，面对已经有100年做科学仪器经验的海外市场，王璞认为当前国产仪器自主创新还存在着三个痛点：供应链、人才和融资环境。“首先，第一个问题，这些所谓国产创新的科学仪器核心零部件很多时候还需要海外供应链，如何打造自己的供应链是一个需要解决的核心问题；第二，是人才问题，科研仪器的开发及应用人才十分缺乏，况且仪器行业又是一个非常交叉的行当，所以不可能从一个系里找到一个非常合适的人才，培养人才耗时耗力，如何把人才留住又是一个问题，所以科学仪器产业发展需要国家在教育政策、人才政策等方面予以支持；第三个是资金量问题，科学仪器行业不是金融和投资的热点，投资科学仪器的投资机构数量不多，能够看懂科学仪器，尤其是创新型科研仪器的投资人也不多，因此打造一个良好的融资环境十分重要。”

振电医疗立足于苏州，从事非线性分子振动光谱以及分子光谱的高端科研仪器研究。王璞介绍：“振电医疗的主要专利来自于我的博士生导师程继新先生，我们把程老师实验室里的相干拉曼显微镜、中红外光热成像显微镜，以及后续开发的瞬态吸收显微镜这三个非线性分子光谱成像系统产业化，后续也将在工业、医疗等方面进行应用。”