Biacore揭示全球主导株Omicron BA.5的结构基础及物种识别能力

SARS-CoV-2 Omicron亚型不同变异体（如BA.2、BA.2.12.1、BA.2.75、BA.4/5）的S蛋白与人类ACE2受体的结合亲和力存在差异，但它们的结合亲和力都在纳摩尔级别。此外，BA.4/5的RBD中的R493Q逆突变可以改变受体结合区域的表面电荷，从而增强其与人类、兔子、马、猪、山羊和绵羊等动物的ACE2受体的结合亲和力，因此BA.4/5可能具有增加种间传播的风险。这些结构基础和受体结合能力的变化可能会影响SARS-CoV-2 Omicron亚型的传播和感染能力，但具体影响需要进一步研究。

作者通过Biacore对hACE2与来自五个Omicron亚变体（BA.2、BA.2.12.1、BA.2.75、BA.4和BA.5）的RBD之间的结合亲和力进行分析（表1）。PT与hACE2的亲合力为23.8±2.6 nM，与先前的报道一致。BA.4/5 RBD与hACE2的结合强度KD约为9.0±1.7 nM，分别比PT (23.8±2.6 nM) 和BA.2 (14.6±2.1 nM) 高2.6倍和1.6倍，而BA.2.75 (7.5±0.2 nM) 与BA.4/5 (9.0±1.7 nM) 对hACE2的结合能力相似。然而BA.2.12.1 (27.4±0.9 nM) 对hACE2的结合亲和力比BA.2 (14.6±2.1 nM) 低约1.9倍。有趣的是，尽管各种SARS-CoV-2变体在其RBD中具有不同的突变，但其RBD与hACE2之间的结合亲和力在1~100纳摩尔之间的狭窄范围内，这与PT和hACE2之间的结合亲和力相当。

之前的工作表明，Omicron BA.1具有更广泛的物种受体结合力。☞《从多物种分析到点突变确认—Biacore揭示Omicron宿主扩展机制》。

为探讨BA.2和BA.4/5的宿主范围是否发生变化，作者采用流式细胞术测定了它们的受体结合能力，流式细胞术分析表明，BA.2 RBD与BA.1具有相似的受体结合谱。值得注意的是，兔、大鼠、金仓鼠、猫、马、猪、山羊和绵羊的全长ACE2转染细胞对BA.4/5 RBD的结合能力高于BA.1或BA.2。作者考虑到流式细胞术检测是半定量的，不能准确反映其结合亲和力，他们进一步使用Biacore测量这些ACE2同源物（包括小鼠和狗的ACE2）对BA.1、BA.2和BA.4/5 RBD的结合亲和力。相比BA.2 RBD，BA.4/5 RBD对兔、马或猪的ACE2和绵羊/山羊的ACE2的结合亲和力分别提高了10倍和3倍以上。BA.2 RBD和BA.4/5 RBD对大鼠、金仓鼠、猫和狗的ACE2具有相似的结合亲和力。只有小鼠ACE2 (mACE2) 降低了其与BA.4/5 RBD的结合亲和力。

[1] Structural basis for receptor binding and broader interspecies receptor recognition of currently circulating Omicron sub-variants[J].Nature Communications, 2023, 14(1).DOI:10.1038/s41467-023-39942-z.