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陈京一:如何提高药物微量晶型检测的灵敏度?

马尔文帕纳科发布时间:2020/08/12 10:27 点击: 加载中..

在药物晶型的研发和生产过程中,X射线衍射(XRD)是一个非常有用的检测方法。作为晶型分析的唯一决定性证据,它常用于确定药物的晶型和结晶度,还可以对制剂中原料药晶型进行定量分析,对微量晶型进行检出。

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图1. 经典BB衍射几何,由X光管发出的X射线经样品衍射后被一个探测器接收

目前中国制药行业对衍射仪的需求更多地集中于微量晶型的测量,包括原料药多晶型中的微量杂质晶型,也可以是药物制剂中的低含量有效成分(CPI)。

对于x射线衍射而言,要提高微量相的测试灵敏度。涉及到两个比率关系,一个是信噪比,另外一个是峰背比。信噪比顾名思义就是谱图中的信号与测量噪声的比值,如图2所示。

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图2. 衍射谱图中的信噪比(S/N)和峰背比(P/B)

要提高信噪比,就需要得到高的计数,这可以从两方面着手,一个是增加测试的时间,而另一个就是采用高效的阵列探测器,阵列探测器是用半导体技术制作的,通常是上百个子探测器的集合,采用这种探测器可以大大提高测量信号的强度及信噪比,如图3.所示,测量时间相同,阵列探测器(红色数据)可以获得比传统的点探测器(蓝色数据)高出百倍以上的强度。

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图3.阵列探测器与传统点探测器的数据对比

采用阵列探测器以后,测量的强度得到了明显的提高,因此在2000年后,阵列探测器已成为主流衍射仪的基本配置之一。更进一步提高峰背比的主要方向是降低背景。对于实验室中的衍射仪而言,X射线来自X光管,从X光管中发出的射线,除了衍射实验中需要的K-alpha外,还会有K-beta及连续光谱部分。K-beta一般需要用滤光片滤除,如我们常用的Cu靶,就需要Ni滤光片将K-beta除去。而连续波部分就会构成衍射中的背景。

马尔文帕納科公司推出的BBHD光学模块,可以将X光管中发出的射线单色化,只保留衍射需要的K-alpha,完全去除K-beta和连续波,因此可以大大降低衍射谱图中的背景,从而提高衍射的峰背比。光路中不再需要使用金属滤光片,因此K-alpha强度较之传统光路也有明显提升。

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图4.带有BBHD单色器和PIXcel阵列探测器的BB衍射几何

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图5.BBHD单色器与发散狭缝的对比,红色为发散狭缝作为入射光学模块,蓝色为BBHD作为入射模块,在蓝色谱图中由于背景降低,能看到更多弱衍射峰

另外一种获得单色X射线的技术是通过X射线聚焦透镜来获取,该透镜表面是椭圆的一部分,X光焦点位于椭圆的一个焦点上,从该焦点上发出的X射线经过透镜表面的反射,会聚焦到透镜的另外一个焦点上,而探测器就位于那个位置。只有K-alpha射线可以通过透镜反射,其它波长的X射线不能被透镜反射,因此这是一个很好的高强度,高分辨的单色器。这种几何为透视衍射几何。如图6所示。透射光路常用于药物片剂的无损检测,也用于粉状制剂中极低含量的微量晶型检出。对于具有特殊颗粒型状(如片状、针状等)的粉体样品,透射光路也有助于改善择优取向影响,获得更全面的衍射峰信息。

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图6.采用聚焦透镜的透视几何,左图是光路图,右图为照片

对于微量相的测量,不管是采用BBHD的反射几何还是采用聚焦透镜的透视几何,使用可以进行样品自旋的样品台都是提高测试准确性的重要步骤。在样品进行测试的同时进行旋转,可以使得X射线扫过样品全部表面(透射几何下扫描样品全体积),使尽可能多的样品参与衍射,从而保证对微量晶型的最低检出。

作者:陈京一

马尔文帕纳科XRD专家

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