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这一仪器技术突破生物等效性难题,可豁免鼻喷雾剂临床终点研究!

马尔文帕纳科发布时间:2020/08/11 11:35 点击: 加载中..

鼻腔给药是一种高效、方便的给药途径,可用于局部治疗或全身治疗。鼻喷雾剂通常由喷雾溶液或混悬液和鼻喷装置两部分组成,通过鼻喷泵装置将包含药物的液滴递送到鼻腔发挥药效。因药物在鼻腔内吸收迅速、起效快,所以局部作用鼻喷雾剂是治疗过敏性鼻炎等鼻部相关疾病的首选药物。

由于鼻喷雾剂涉及到制剂处方、鼻喷装置以及药物与装置的复杂相互作用等因素,所以其质量评价对相应的分析方法有很高的要求。在2020中国药典中,鼻喷雾剂所要求的分析指标包括外观性状、酸碱度pH、有关物质、递送剂量均一性、每瓶总喷次和微生物限度等[1],通过对这些指标进行全面完整的分析和建立相应的验收标准,以确保与原研药的药学等同。但对鼻喷仿制药开发而言,更为棘手的课题是如何评价生物等效性(BE)

获得FDA钦点——图像导向拉曼光谱技术

对于全身作用的药物,BE通常采用人体内药代动力学方法(PK),对比研究仿制药和参比制剂的血药浓度来评价其等效性。但对于局部作用鼻喷剂,鼻喷泵将药物递送至鼻腔后,直接在作用位点发挥药效,并不进入系统循环或者入血水平太低,因此难以通过传统的PK方法准确测定血药浓度来评价其生物等效性。国外药品监管部门也一直在积极寻求和评估针对此类局部给药的鼻喷雾剂的BE试验方法。

美国FDA发布的针对局部作用鼻喷雾剂的指南《Bioavailability (BA) and Bioequivalence (BE) Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action》中建议[2],仿制药与参比制剂处方组成(Q1)与用量(Q2)一致,给药装置等同的前提下,通过PK,体外BE(Q3)和临床终点试验相结合的“证据加权法”来进行生物等效性评价,PK试验证明仿制制剂在全身系统安全性上与参比制剂并无太大差别,体外Q3物理和化学特性指标可非常灵敏地评估产品性能的一致性,临床终点研究则用于判断药物在局部作用部位的递药一致性。

2019年2月,FDA修订了糠酸莫米松、布地奈德等5个混悬型鼻喷雾剂的生物等效性个药指南,修订的指南中建议了一种可豁免临床终点研究的新技术——图像导向拉曼光谱技术(Morphologically- Directed Raman spectroscopy, MDRS)。根据建议,如果能用经过验证的MDRS分析方法测定仿制药与参比制剂中原料药颗粒的粒度分布一致,则接受用该数据代替临床终点研究[3]。

突破区分原料药颗粒和辅料颗粒的粒度分布难题

这一建议的科学依据在于:在Q1/Q2/Q3一致的前提下,药物经鼻喷泵递送至作用位点,如果沉积于作用位点的主药颗粒粒度分布与参比制剂一致,则它应具有与参比制剂等同的局部递药等效性和生物利用度,可作为支持生物等效性的重要依据[4]。

对于局部作用混悬型鼻喷剂,因制剂中原料药颗粒与辅料颗粒共存,传统的颗粒分析技术如激光粒度仪和显微镜等,虽然可以对制剂整体的粒度分布进行测量,但不能区分其中的原料药颗粒和辅料颗粒,直到MDRS技术突破了这一难题,可以对混合组分中的原料药颗粒和辅料颗粒进行识别和分类,然后计算得到原料药的体外粒径分布结果。2016年Apotex将MDRS技术应用于糠酸莫米松鼻喷仿制药项目中,并最终获得FDA批准豁免临床终点[5]。

MDRS技术又称为全自动颗粒粒度、粒形和化学成分分析仪,是马尔文帕纳科公司的专利技术。MDRS将基于显微镜的全自动颗粒图像分析仪和拉曼光谱仪集成到一个分析平台上,先对颗粒样品进行扫描成像和图像分析,再进一步通过拉曼光谱对颗粒进行化学成分鉴定,从而计算出混合物中组分特异性的粒度或形貌分布结果。

MDRS测量鼻喷混悬剂中原料药粒度分布方法详解

Qing Liu等人对采用MDRS测量鼻喷混悬剂中原料药粒度分布的方法进行了详细介绍,操作步骤如图1所示[4]:a,将鼻喷混悬剂样品制备到载玻片上;b,制备好的样品在光学平台上进行扫描、成像和图像处理;c,通过实积度等形貌因子对样品中团聚和相互接触的颗粒图像加以识别和剔除;d,颗粒分类,先根据原料药颗粒与辅料颗粒的形貌差异,采用延伸度等形貌因子筛选和过滤绝大多数辅料颗粒,然后通过拉曼光谱对残留的少数辅料颗粒加以识别和剔除;e,计算保留下来的原料药颗粒的粒径,并获得具有统计意义的分布结果。

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图1. MDRS测量鼻喷剂药物粒度分布示意图[4]

作为一种创新的分析技术平台,MDRS在Apotex糠酸莫米松鼻喷仿制药项目中的突破性应用引起了药品监管部门和仿制药公司的广泛兴趣。MDRS的图像分析系统采用Nikon高端光学系统,可对0.5 ~ 1300μm粒径范围的颗粒进行自动扫描和成像,以高分辨率图像为基础分析颗粒的粒径大小和形貌特征,一次扫描可分析数千至数十万个数目的颗粒以确保分布结果具有统计学意义;其拉曼光谱功能可对混合物中的颗粒进行化学鉴定和成分区分,从而获得不同成分颗粒的粒度和粒形分布信息。除鼻喷混悬剂以外,MDRS还适用于外用制剂、吸入剂、注射剂等复杂仿制药和某些固体制剂的反向工程和体外等效性研究,是突破仿制药制剂开发瓶颈,加快仿制药开发进程的利器。

参考资料:

[1]. 2020版中国药典通则0106鼻用制剂,0112 喷雾剂

[2]. FDA. FDA Guidance for industry: bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action. April 2003.

[3]. FDA. Draft Guidance on Mometasone Furoate Monohydrate, Revised Feb 2019.

[4.Qing Liu, et al. Scientific Considerations for the Review and Approval of First Generic Mometasone Furoate Nasal Suspension Spray in the United States from the Bioequivalence Perspective. AAPS J. (2019) 21:14.

[5]. FDA Embraces Emerging Technology for Bioequivalence Evaluation of  Locally Acting Nasal Sprays.https://ww.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/UCM502012.pdf

作者:文胜

马尔文帕纳科产品专家

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