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【重磅】冷冻电镜Cryo-EM解析出新冠病毒首个S蛋白的近原子分辨率结构

赛默飞电镜(原FEI)发布时间:2020/02/18 11:30 点击: 加载中..


电镜不仅可以揭示新冠病毒形态、扩增过程及传播途径,同时,使用冷冻电镜解析病毒的刺突糖蛋白(Spike glycoprotein, S蛋白)结构是助力疫苗与抗病毒药物研发的关键所在。


2月15日,美国得克萨斯大学奥斯汀分校Jason S. McLellan教授团队和美国国立卫生研究院NIH联合在预印版网站bioRxiv上发表了首篇使用冷冻电镜解析新冠病毒S蛋白的研究文章。Jason Mclellan团队通过冷冻电镜Cryo-EM技术,解析了新冠病毒S蛋白三聚体的3.5埃的近原子分辨率结构,从生物物理及结构生物学的角度加深了我们对新冠病毒的认知。

01

为何2019-nCoV的传染性如此之强?

作者使用了来自赛默飞旗下品牌Thermo Scientific的Titan Krios冷冻电镜,解析了新冠病毒刺突糖蛋白(简称S蛋白)三聚体预融合构象的近原子分辨率结构,其分辨率达3.5埃(10-10 m)。该研究中发现新冠病毒S蛋白三聚体的在多数时候其三个受体结合域(Receptor-binding domains,RBDs)中的一个发生了旋转,使得其更容易与细胞表面的受体相互作用。作者还借助于其他生物物理和负染电镜(Thermo Scientific Talos TEM)技术,发现 2019-nCoV S结合细胞表面受体血管紧缩素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)的亲和力高于SARS-CoV的 S蛋白。这两方面的数据说明了为何2019-nCoV的传染性较其他冠状病毒传染性更强。

*新冠病毒S蛋白三聚体预融合构象的近原子分辨率结构

作者进一步通过动力学实验检测确认新冠病毒、SARS病毒与宿主细胞受体ACE2亲和力的差异。令人震惊的是,2019-nCoV结合ACE2的亲和力是SARS病毒结合受体亲和力的10-20倍。该研究成果进一步阐释了新冠病毒能够迅速在人际间传播的原因。

*新型冠状病毒相对SARS病毒对ACE2具有高亲和性

02

为何SARS-CoV的抗体对2019-nCoV无效?

由于新型冠状病毒与SARS-CoV病毒之间的结构同源性,通过比较,研究者发现了2019-nCoV S蛋白与SARS-CoV S蛋白的结构差异。此外,他们还测试了三种研发用于结合SARS-CoV S蛋白的单克隆抗体,研究发现这些抗体并不能与2019-nCoV S蛋白RBD产生交叉反应,这说明SARS-CoV的抗体并不能用于2019-nCoV, 针对2019-nCoV必须重新设计抗体和疫苗。

*2019-nCoV S与SARS-CoV S的结构对比

总而言之,此文章利用冷冻电镜技术对新型冠状病毒的S蛋白进行了近原子分辨率的解析,为进一步精确地疫苗设计以及抗病毒药物的研发提供了重要的结构生物学基础,为发展新型冠状病毒的医疗对策提供了技术支持。后续如有相关疫苗或抗病毒药物的研究进展,冷晓镜会持续跟进报道。



冷晓镜小课堂


Q

刺突糖蛋白(简称S蛋白)为何这么重要?

冠状病毒的刺突糖蛋白(Spike glycoprotein, S glycoprotein)是Ⅰ型跨膜糖蛋白,也是病毒最大的结构蛋白,其包含了病毒的主要抗原决定簇,能够刺激机体产生中和抗体和介导免疫反应,通常包括由球状的受体结合亚基S1和棒状的融合亚基S2两部分。同时,S蛋白的S1亚基决定了受体细胞的表面受体的特异性,而S2亚基又决定了病毒进入细胞的融合过程的特性,可以说S蛋白的结构对于设计疫苗来产生抗体或者设计药物阻断病毒吸附与侵染具有重要作用。

*美国疾病控制中心 (CDC) 创建的新冠病毒立体模型

 

作为冷冻电镜(cryo-EM)技术的开拓者,赛默飞世尔科技一直致力于该技术的研发和普及,在不断推出新产品的同时,还专门与客户合作开发了冷冻电镜免费在线学习工具https://em-learning.com,希望为广大生命科学工作者及相关行业提供更完备更易用的解决方案。

目前,赛默飞世尔科技冷冻电镜产品家族包括旗舰级300 kV产品Krios G4,最新推出的200 kV产品Glacios,用于冷冻样品制备的Vitrobot和用于样品筛查的入门级产品Talos L120C G2,以及用于冷冻电子断层扫描(cryo-ET)细胞样品减薄的冷冻聚焦离子束Aquilos 2等。

 

 




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