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解决实际问题是科研的最高境界——访中国药科大学王广基院士

仪器信息网 2017/06/09 12:37:23 点击 2694 次
默克
[导读] 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室是国内最早从事药物代谢动力学的研究单位之一。该实验室在王广基院士的带领下,在创新药物临床前药代动力学、中药药代动力学、细胞药代动力学等方面的研究取得国内甚至国际领先的研究成果。仪器信息网编辑近期在中国药科大学采访到了王广基院士,王广基院士围绕药物代谢动力学研究的本质及最终应用、药代动力学的技术发展趋势等方面做了深入浅出的讲解。

  在药物研发过程中,药代动力学提供药物代谢的理论基础并揭示药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)具体过程,其地位逐渐走高,已经渗透至药物研发的各个阶段。药代动力学通过综合多学科间的信息反馈及系统研究方法,能够深刻地阐述药物的安全性与有效性,从而给临床合理用药等具体应用带来有效指导。

   中国药科大学药物代谢动力学重点实验室是在原国家医药管理局药物代谢动力学和生物药剂学重点实验室的基础上组建而成的,是国内最早从事药物代谢动力学的研究单位之一。该实验室在王广基院士的带领下,在创新药临床前药代动力学、中药药代动力学、细胞药代动力学等方面的研究取得国内甚至国际领先的研究成果。仪器信息网编辑近期在中国药科大学采访到了王广基院士,王广基院士围绕药物代谢动力学研究的本质及最终应用、药代动力学的技术发展趋势等方面做了深入浅出的讲解。

中国药科大学王广基院士

- 药代动力学研究立足基础理论,在支持终端应用中体现真正价值

  药代动力学在药物研发的整个过程中都发挥着重要的作用。在药物研发初期,药物代谢动力学主要用于观察药物在体内的动力学特征;到了研发末期,通过药物代谢动力学研究则能够指导临床用药方案的设计。“药物服用或注射以后在体内的动态变化情况如何?不同临床病人在不一样的阶段需要服用什么剂量的药物?这些问题都能够通过药代动力学研究来解决。”王院士说。

  该实验室的研究在支持新药的研发的同时,在药物相互作用方面也给医院提供理论支持及应用方案。

  对于新药研发,药物代谢动力学为其所有“管道线”上的研究都提供支持,特别是新药的临床前研究。王院士说:“新药从起初的药效研究到它走向临床的每一步都由药代动力学研究一路伴随。”

  新药在用到临床之前需要经过综合复杂的研究过程,也包括药物吸收/代谢体内外模型、药动/药效结合研究模型的建立与优化等。据王院士介绍,目前中国药科大学药物代谢动力学重点实验室与国内外多家药企合作,为药企提供创新药物研发的理论及方案支持。王院士说:“我们不只是一个‘高高在上’的高端科研实验室,而是一个为实际应用提供技术支持的基地。”

  近些年,特别是“精准医疗”概念深入人心以后,国内外医疗机构和相关研究单位非常重视“给药方案个体化”与“治疗药物浓度监测(TDM)”,并在这些方面做出了很大进展。王院士认为个体用药差异是普遍存在并需要发现的,科研工作者能够以药代动力学为工具,探索这一问题。由于遗传基因的差异,每个人对于药物的代谢水平各不相同。所以,不同个体需要不同的给药方案。认识药物及其代谢物在人体内的ADME过程是解决个性化用药的关键科学问题。药代动力学研究与临床用药的结合是做到精准用药的前提,也能够更好的推动“精准医疗”进程。

  “实验室里的科研人员在平时积累了很多理论研究基础,而这些理论以及由理论发展而来的新技术需要在实践中证明是否可行。所有的研究最终都是要围绕实际需求转化为落地的应用方案。”对于评价药代动力学研究的意义,王院士表示:“做科研的不是发表几篇文章就算高水平了,将技术用于实际问题的解决才是研发的最终目的和研究人员的最高境界。对于药物代谢动力学研究更是如此,只有真正到新药开发终端解决了问题、在临床病人身上得到安全的疗效才是我们做科研的真谛。”

- 从血浆组织到细胞靶点、从西药到复杂中药 药代动力学研究在前进

  在早期新药研发过程中,药代动力学研究并没有得到药物研发界的关注。大家更注重药物的安全性和有效性。在20世纪90年代,很多药物在临床上表现出药代动力学行为的不合适,其中40%的候选药物因药代动力学原因终止研发。大家逐渐开始重视药代动力学研究对于药物研发和临床应用的重要性。

  最近十年,药代动力学研究发展突飞猛进。国际知名制药公司都在大力发展和研究药代动力学。“这期间,我国药代动力学研究也有了质的提高,一个最显著的标志就是我们中国人做的药物代谢动力学数据被国际知名制药公司所接受和认可。我国的药代动力学研究达到了国际先进水平。”在谈到我国的药代动力学研究水平时,王院士表示引以为傲,同时也相信我国的药代动力学研究会走得更远。

  “很长一段时期药代动力学研究都是以血浆为研究载体,而随着分析技术的进步,目前我们已经能够看到细胞甚至亚细胞内微观的药物代谢情况。”王院士介绍说。中国药科大学药代动力学重点实验室是世界上率先提出细胞药代动力学概念的团队,在王院士的带领下,实验室团队进行了细胞药代动力学相关的深入研究工作。“我们的研究范围已经从血浆组织发展到细胞内药物作用靶点,能通过分析技术更精确的了解药物浓度与作用情况。这对于药代动力学研究的发展是一个大跨越。”

  中药药代动力学研究是该实验室的另一大特色。中药成分比西药复杂,即使是一味中药也会包含多个有效成分,进入体内有可能代谢成为更多组分,且在体内外的浓度较西药更低。团队围绕中药药物代谢开展了探索性的研究工作,并建立了一些对于中药药代基础研究具有推动性作用的技术策略。“诊断离子桥联网络技术”即为其中一项,采用多级质谱对复杂组分进行碎裂分析,通过得到的多级碎片离子,进行各组分的桥接,从而实现化合物的快速归属鉴定。这一技术对复杂中药组分,尤其是未知成分鉴定具有重要意义,给国内、国际同样做中药成分鉴定的研究者提供了新的分析方法。

  王广基院士在中国药科大学-SCIEX合作实验室指导学生

 

- 既能测得准又能看得到,让专家和外行都信服

  测定药物及代谢物浓度是药代动力学研究的基本手段。药物在体内的浓度很低,中药成分或进入细胞后的药物浓度则更低,在ng/mL、pg/mL的水平。所以需要一双精准的“眼睛”来发现。

  在上个世纪,科学家们普遍采用HPLC-UV技术进行药物浓度分析。但随着药代动力学研究进入发展期,UV检测器的灵敏度无法满足准确分析,也无法分析元素组成进行物质结构推断。质谱技术逐渐在药代研究中投入使用,并在2000年以后得到快速发展。串联液质能满足包括细胞药代动力学、中药药代动力学等在内的药代动力学的高灵敏度分析需求。目前,串联液质已经是该实验室最为重要、最为常用的分析技术。

  “不论是小分子化合物还是多肽、蛋白等生物药的药代动力学研究都离不开液质联用。到现在,我们已经采用串联质谱和高分辨质谱完成了上百种药物的药代动力学研究。”在指引参观实验室时,王院士在说。实验室里SCIEX QTRAP 5500和Triple TOF5600正在运行中,“正是由于目标物质的浓度普遍很低,操作差异、温度变化等带来的微小误差都会影响测得的药物浓度。质谱的稳定性和良好的重现性是得到可靠数据关键的条件。SCIEX 质谱在这方面给我们的研究工作带来了可靠保障”。SCIEX 的离子源温度能够达到750度,即使是1mL/min的流速也能雾化完全,打破了方法开发中色谱柱选择的局限性。

  质谱技术让我们能测定的药物浓度更宽、更准确,让实验室里的研究人员清楚地了解想要得到的药物及代谢物水平。而除此之外,该实验室还通过荧光检测的方式,以激光共聚焦显微镜观测更直观的药物分布。“激光共聚焦显微镜能够拿到一目了然的视觉图像,让不懂得分析技术的外行人也能了解药物在体内的代谢情况。”王院士说,“质谱检测与显微镜观测相互验证,使我们的结果更确凿,也令更多人信服。”

  不仅是说服科学家,王院士认为药代动力学的最终目的是服务于百姓民生,通过分析仪器和检测技术让更多非专业人士了解这个学科研究的成果与进程,这对于整个药代动力学的发展更加有意义。

采访编辑:郭浩楠

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  后记: 药代动力学看似是一门高深莫测的研究,而事实上却是与我们的生活和健康相关度极大。这门学科研究给药物研发及临床应用不断提供理论基础,也在改变着我们认识自身的程度,甚至也在颠覆着一些传统的观念。例如,过去大家都认为蛋白质的必须降解成肽段或氨基酸才能被人体消化系统吸收,一些蛋白类药物不能口服只能通过注射才能得到疗效。最近王院士的团队对蛋白类药物的吸收路径做了深入研究,发现一些蛋白药物在没有降解为氨基酸的时候以蛋白质和多肽形式被胃黏膜部分吸收,通过细胞旁路进入体内。诸如此类,科研正一步一步的改变着我们的生活和观念。如王院士所示,希望科研平台能将更多的研究付诸于终端应用,让药物代谢机理更明晰,药物精准用药成为可能,让人类生活更加美好。

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