主题：【原创】【第二届网络原创作品赛】药品（原料，成品、制剂）质量标准研究浅析

对于一些以上均不能使用，可以采取液相方法进行鉴别。中药里面不多，西药药典比较多。通过比较保留时间和标准品对照确定真伪，所以这种鉴别方式只要做了含量测定项，也就相当于做了鉴别。和薄层的区别在于，液相是对药材中的某个或某些成分进行鉴别，不能对药材进行鉴别。
指纹图谱技术。这个是我自己的理解，药典没有任何一种药材是通过指纹图谱技术来鉴别的。由于指纹图谱受影响因素很多，如产地，采收期，环境差异等等，所以到现在也没有很大的进展。但是并不是说指纹图谱就没有发展前景。日本汉方制药已经对许多企业中使用到的药材和成品均建立了标准指纹图谱，每批出厂之前均需与标准指纹图谱比对，合格才可以出厂。还有美国，德国等。特别是对银杏叶的指纹图谱研究揭开了指纹图谱的面纱和研究热潮。如果克服了上面的一些不确定性因素，指纹图谱作为鉴别时首选方法，也是最准确的方法，对于其前景，我抱有希望。（抱有不同观点的请不要拍砖。）

3、检查
主要包括溶剂残留、水分检查、重金属检查、炽灼残渣检测等考察。
⑴ 溶剂残留检测
药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂，药品中常见的残留溶剂及限度可参照药典附表。样品在提取纯化过程中难免会使用到有机溶剂，尤其对有些有毒类溶剂必须进行检查控制。常用的溶剂残留的检测方法主要是气相色谱方法。主要参考《中国药典》附录溶剂残留测定检查法进行检测。
药典中分了三类，包括毛细管柱顶空进样等温法、毛细管柱顶空进样系统程序升温法和溶剂直接进样法。
毛细管柱顶空进样等温法适用于检查的有机溶剂数量不多，极性差异较小。当需要检查有机溶剂数量较多，且极性相差很大，使用毛细管柱顶空进样系统程序升温法，溶剂直接进样法可采用填充柱，或是极性的毛细管柱。
样品的制备相对比较简单，采用水或DMF溶剂溶解，同时制备对照品，空白溶剂样品进样。对于色谱条件的选择是件比较费力费时间的，气相一样，液相色谱也是一样。气相条件摸索包括：顶空进样器加热温度考察，顶空进样加热时间考察，程序升温，分流比等。摸索好条件之后需要对方法进行验证，包括系统适应性（样品，对照品，理论塔板数，分离度，重复性、拖尾因子，阴性样品有无干扰）、线性关系考察（吸取不同体积的对照品，以对照品浓度和色谱峰面积作图）、精密度考察（对照品连续进样至少5针，内标法RSD不低于5%，外标法不低于10%）、加样回收（不同浓度对照品做6份，三份相同浓度对照品做9份）至于怎么算就不用说了吧。测定的总量-原样品的量除以加入量乘以百分之百既得、检测限的确定（通过对对照品进行不断的稀释，找到信噪比为3时溶液浓度为该成分的检测限）。最后就是对样品进行含量测定了，分别取不同批号的样品，按照标准或摸索好的色谱条件进样，计算结果，最后下结论。

⑵水分检查
水分对样品有粒度要求，不能超过3mm，通过使用的有烘干法，甲苯法，减压干燥法和气相色谱法。
烘干法适用于不含或少含挥发性成分的药品，通过样品放入烘箱中直至两次称样量少于5mg。甲苯法适用于含挥发性成分的药品，减压干燥适用于含有挥发性成分的贵重药品，应用的干燥剂有五氧化二磷和氯化钙。在以上方法均不适用或由于特殊原因的可以采用气相色谱法。具体的操作参照药典。

⑶炽灼残渣检查法
样品碳化后，加入硫酸，低温出去硫酸，在700-800℃（重金属检查在500-600℃）下完全灰化直至恒温。这里需要注意的是由于温度很高，如果立即放入干燥器中，会导致干燥器内气压下降导致干燥器无法打开，所以最好放入减压干燥器，等气压与外界相同，再打开。

⑷重金属测定
重金属检查指在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。检测的是铅盐。具体的操作参考药典，通过纳氏比色管比色法来确定，砷盐的检测有古蔡氏法、二乙基二硫代氨基甲酸银法。
⑸样品的含量测定
根据样品的性质和测定的成分，选择不同的含量测定方法，对于测定某一类的成分，可以选用紫外分光光度法，对于测定某一个或某几个可以使用液相色谱方法或气相色谱方法，根据测定的样品类型不一样，选用不用的细致方法。如对于样品成离子状态且碱性或酸性非常强可以选用离子色谱法；弱碱性样品可以选用离子对色谱法；弱酸性样品及非离子型样品可以反相色谱法-键合相色谱法，弱酸性的通过加入醋酸、磷酸等加以改善峰型。对于离子型水溶性生物大分子（如蛋白质、核酸成分）可以选用凝胶过滤色谱和凝胶亲和色谱。选用样品的含量测定包括色谱样品前处理条件考察，条件得摸索和方法学验证等。
①样品前处理条件考察不同的样品、不同的方法是不同的，一般包括提取溶剂、提取时间，溶剂的加入量、溶剂的不同浓度、提取方式、不同酸碱环境下的提取效果等项目考察。
②条件摸索。色谱类方法主要包括：薄层板的选择、流动相（展开剂）种类的选择、展开剂的比例、显色剂、等度或梯度摸索、检测波长、流速、柱温等。条件摸索可以在参考别人论文的基础上进行优化，这样可以省却很多时间。
③方法学验证。每个方法都需要对该方法进行验证，验证通过之后才可以推广使用。包括
包括系统适应性（样品，对照品，理论塔板数，分离度，重复性、拖尾因子，阴性样品有无干扰）、线性关系考察（吸取不同体积的对照品，以对照品浓度和色谱峰面积作图）、精密度考察（对照品连续进样至少5针，内标法RSD不低于5%，外标法不低于10%）、加样回收（不同浓度对照品做6份，三份相同浓度对照品做9份），稳定性考察等。
⑹做完实验之后最好对该实验进行小结，对试验中发现的问题或需要注意的问题，以及在试验中排除掉的方法，以及选用方法的利弊等等。做完了之后都可以发表了。（O(∩_∩)O~）
如果还需要对样品中的其他成分进行检测，可以按照上述的方法重复进行，但是由于测定成分不同，上述操作有是些区别的。

二、成药的质量标准研究
成药的质量标准和原料标准大同小异，成药标准比原料检测项目更全，成分更细致。
主要包括以下几方面的内容：
⑴处方、制法
处方和制法是国家标准已经有的，按照国家的规定制成。 当然如果是更换剂型或者国家还没有标准的处方，对处方的选择也需要摸索，这个下面再说。
⑵薄层鉴别或显微鉴别
显微鉴别，成药经过适当处理后，在显微镜下观察、描述并拍照片出来。
薄层鉴别，由于成药是几种原料的混合体，所以检测成分种类较多，所需对照品较多，鉴别条件相对比较复杂点。样品的处理与原料的不同，由于已经做成了不同的剂型，剂型不同处理方式有所差异，一般包括萃取，回流等。同时用同样的溶剂溶剂对照品和阴性对照液。接下来就是摸索薄层色谱条件。关键在于展开剂的选择。可以从有关报道上，从样品的种类和极性，从溶剂的极性等方面进行考察，选择一种展开效果好，Rf达到要求的条件。一般是几种或多种溶剂的混合溶剂作为展开剂。展开后，应该在对照品、对照药材中显示相同颜色的斑点，且阴性无干扰。

有时薄层鉴别的不只是对一个成分或一味药进行鉴别，而是两种或以上进行鉴别。
按照同样的步骤对另外一味或几味药进行薄层鉴别。操作比较简单，关键是条件得摸索比较费时间。尤其是展开剂的选择，有的时候是成分极性相差不多，Rf值很难达到要求。有的时候是拖尾，还有边缘效应等等。所以做好薄层一定要保持薄层条件相似度。
⑶检查
不同剂型检查的项目不一样，具体的可以参照药典附录部分。现在以片剂为例子简单介绍一下。
重量差异。取供试品20片，称定总重量，并求得平均重量，再分布比较每片重量与标示片重进行比较，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
崩解时限。主要有吊篮法和浆法。按照方法操作。
脆碎度检查。按照药典二部附录进行，三批样品减失垂量符合规定（不得小于1%）。

⑷含量测定
由于成药相比原料成分更加复杂，药味也更多。所以质量控制方面要做的更全面，测定的成分数量也增多，需要做的实验也相对比较复杂。
对于单味药的含量测定，可以参照原料药的含量测定方法，但是需要注意的是，由于成药受剂型的限制，前处理条件稍有不同，有时并不是简单的研细、回流、超声、萃取，还需要过柱子等等进行纯化处理。所以对应着或许条件需要重新摸索。包括：波长选择、柱子填料选择、洗脱溶剂种类及浓度考察，阴性实验、提取方式、提取溶剂等等。然后要做的是对该方法进行验证，最后测定其含量。
对于成药的含量测定，只按照原料的检测方式是不够的，所以根据成分，选择具有代表性的成分进行检测。如成药中价格比较贵的成分、药材的有效成分等。可以选取液相色谱方法或气相色谱方法。
选用另外一种方法对其他成分进行检测，条件需要重新摸索和考察，方法验证规定标准也不一样。
下面以增加液相色谱方法对其他成分进行检测为例。
对于液相或气相色谱方法可以在借鉴相关论文的基础上进行优化，那样工作量会减小，成本降低。

液相色谱方法包括：样品的制备、色谱方法的摸索、方法学验证、样品的测定。
样品的制备包括：供试品的制备（其中包括供试品制备方法考察，优选方法作为制备方法）、对照品的制备或混合对照品的制备（与供试品溶媒一致）、阴性供试品的制备（缺一味药材的供试液）。
色谱条件摸索包括：色谱柱的选择、波长的选择、柱温、流动相、系统适应性、梯度等度等等。
方法学的验证有：线性范围的考察，选择六个不同浓度的对照品进样，计算线性方程，得出相关系数r；重复性实验，取同一批成药，按照相同的样品处理方法进样，平行六份，计算其含量和RSD%；精密度实验，同一对照品，连续进样六针，测定其峰面积和RSD%；供试品稳定性实验；同一份供试品，在不同的时间段内进样，记录峰面积和计算RSD%，考察样品的稳定性情况。回收率实验，不同浓度对照品做6份，三份相同浓度对照品做9份，考察方法的准确性。
接下来就是按照上面的条件进行样品测定，至少测定三批的样品，制定相关标准。
最后别忘记了对本次试验进行小结探讨一下。

三、药品剂型的初步探索
药品剂型的研究是一个比较大的内容，根据药品的性质、服用方法、稳定性等筛选一个合适的剂型。确定剂型之后便是对该剂型的相关项目的考察。
药物剂型选择不当，会对产品质量、有效性及安全性产生影响，剂型选择应首先对原料药理化性质及生物学性质的考察、有关剂型的特点和国内外有关的研究、生产状况进行充分的了解，根据临床治疗的需要和临床用药，来选择适宜的剂型为剂型的选择提供参考。
下面以口腔崩解片为例简单阐述下剂型方面的问题。

1、首先需要了解的是口腔泵解片的特点：通常口腔崩解片应具有以下性质：
（1）无需用水送服，片剂在口腔中于一分钟内可完全崩解或溶解。
（2）具有较大的载药量。
（3）口感好，无砂砾感，也无药物的不良味道。
（4）片芯应有一定的物理强度，可用通用包装材料包装，便于患者取用。
这一新剂型方便了老人和儿童用药，也适合于那些因疾病或环境原因不方便服药的患者使用。而药品的一个需求就是服用要方便、服用量大，且任何时候就可以服用。所以选择口腔崩解片作为药品的剂型。
2、对药品进行理化性质研究。
包括溶解度，熔点，旋光度等。

3、如有需要按照药品的质量标准，对药品稳定性进行考察。
4、对制剂条件进行摸索和参数确定。
如需要考察处方中辅料的配比、压片压力对口腔崩解片的孔隙率、硬度、崩解时间、抗张强度、溶出度等等。
5、按照成品标准对制剂进行样品测定，同时增加相关指标。不同剂型，指标不同。这里口腔崩解片需要指标为含量均匀度、崩解时限、溶出度等等。
以上只是对剂型的一些简单介绍，条件摸索、测定、指标选择等，其实工作量是很大的，具体的操作可以参照中国药典进行。

小猪是模范，又一个好作品出炉

原文由 emoc98311 发表:
小猪是模范，又一个好作品出炉

哈哈。费了我好长时间弄。

先赞一个，小猪写的真不错。

看看我们80后的年轻人吧，好好学习天天向上！

原文由 hgycook 发表:
先赞一个，小猪写的真不错。

看看我们80后的年轻人吧，好好学习天天向上！

70、80、90都要好好学学天天向上。

小猪记得写续集啊
写的不错

原文由 madprodigy 发表:
小猪记得写续集啊
写的不错

疯子哥老不满足呀，跟电视剧一样，二部、三部的出。